𝘈𝘕𝘛𝘐𝘉𝘐𝘖𝘛𝘐𝘊𝘖𝘚, 𝘈𝘕𝘛𝘐𝘈𝘙𝘙𝘐𝘛 𝘔𝘐𝘊𝘖𝘚, 𝘋𝘐𝘐𝘛𝘈𝘓𝘐𝘊𝘖𝘚, 𝘈𝘕𝘛𝘐𝘏𝘐𝘗𝘌𝘙𝘛𝘌𝘕𝘚𝘐𝘝𝘖𝘚, 𝘈𝘕𝘈𝘓𝘎𝘌𝘚𝘐𝘊𝘖𝘚, 𝘗𝘙𝘖𝘛𝘌𝘊𝘛𝘖𝘙𝘌𝘚 𝘋𝘌 𝘓𝘈 𝘔𝘜𝘊𝘖𝘚𝘈 𝘎𝘈𝘚𝘛𝘙𝘐𝘊𝘈, 𝘈𝘕𝘛𝘐𝘊𝘜𝘈𝘎𝘜𝘓𝘈𝘕𝘛𝘌𝘚 𝘠 𝘛𝘙𝘖𝘔𝘉𝘖𝘛𝘐𝘊𝘖𝘚.

¿QUE SON LOS ANTIBIOTICOS?

son sustancia química producida por un ser vivo o derivado sintético, que mata o impide el crecimiento de ciertas clases de microorganismo sensibles. Generalmente, son fármacos usados en el tratamiento de infecciones por bacterias, de allí que se les conozca como (antibacterianos).

CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS 

Estos se clasifican en:

• Biológicos o naturales: Es decir sintetizados por organismos vivos, por ejemplo: la penicilina y el cloranfenicol.
• Semisintéticos: Antibióticos que se obtienen por modificación química de los antibióticos naturales. Por ejemplo: Ampicilina
• Sintéticos: Generados mediante síntesis químicas. Por ejemplo: Sulfas.

VIAS DE ADMINISTRACION

 

• Por vía oral: Pueden ser pastillas, cápsulas o líquidos
• Tópicamente: Puede aplicarse en crema, aerosol o ungüento que se ponga en la piel. También gotas para los ojos o los oídos
• A través de una inyección o por vía intravenosa: Esto suele utilizarse para infecciones más graves

NO SE DEBEN TOMAR ANTIBIOTICOS PARA:

• Resfriados y secreción nasal, incluso si la mucosidad es espesa, amarilla o verde
• La mayoría de los dolores de garganta (excepto la amigdalitis estreptocócica)
• Gripe
• La mayoría de los casos de bronquitis

¿QUE SON LOS ANTIBIOTICOS SEMISINETICOS?

Algunos antibióticos han sido sintetizados artificialmente una vez conocida su fórmula estructural, denominándose sintéticos o semisintéticos. El primer antibiótico obtenido de esta forma fue el Cloranfenicol en 1949.

Actualmente muchos antibióticos que originariamente se aislaron a partir de fuentes naturales, hoy en día son preparados en forma artificial.

De esta manera se ha mejorado su actividad (espectro), ampliando sus vías de administración y permite su producción a gran escala.

antibióticos semisintéticos más importante:

Penicilina:

Ampicilina, alfa aminobenzil penicilina.

PENICILINA

Las penicilinas son un determinado conjunto de antibióticos con la capacidad de eliminar las bacterias que causan infecciones en el cuerpo humano. Estos antibióticos son originados a partir de una particular especie de hongo conocida como Penicillium y también sirven para prevenir infecciones bacterianas, especialmente aquellas que son provocadas por las bacterias gran positivas.

CLASIFICACION DE LA PENICILINA 

• penicilinas naturales 
• penicilinas semisintéticas
• penicilinas sintéticas  

PARA QUE SIRVE LA PENICILINA

Penicilina es un anti bactericida. Administrado en dosis suficientes y regulares, sirve para detener una infección de tipo bacteriano o de microorganismos similares, siempre y cuando sean sensibles bioquímicamente a ella penicilina es un anti bactericida.

MECANISMO DE ACCION

Las penicilinas actúan alterando la última fase de la síntesis de peptidoglucanos de la pared celular, la cual confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar la elevada presión osmótica enterobacteriana. Para alcanzar su punto de acción, las penicilinas tienen que atravesar distintas estructuras de las bacterias que son diferentes en las Gram positivas de los gramnegativos. En el primer caso, la pared celular atravesada fácilmente. En las bacterias gramnegativos el paso del antibiótico se produce más lentamente y con mayor dificultad, ya que, a diferencia de las anteriores, en este caso tiene que hacerlo a través de la membrana externa por unos canales denominados porinas.

¿CUALES SON LAS VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LA PENICILIA?

VENTAJAS :

 

•  Elimina microorganismos patógenos.
• La bacitracina: Inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula.
• La penicilina: inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular.
• Las cefalosporinas: moléculas que inhiben las proteínas que sintetizan la pared celular.

DESVENTAJAS:

      ·         La penicilina tiene una duración muy corta de la acción, es decir, la vida media es de solo 4 horas, por lo tanto, cada 4 horas la penicilina debe ser administrada.

      ·         La inyección intramuscular de penicilina es muy dolorosa.

 

      ·         Antibiótico penicilina no es muy activo frente a microorganismos gran-negativos y las infecciones no son tratadas. 

     ·         Malestar gastrointestinal es un efecto secundario común de la penicilina. 

PENICILINAS NATURALES 

Las penicilinas pertenecen a una clase de medicamentos antibacterianos llamados antibióticos betalactámicos. Aunque los mecanismos de los medicamentos varían, generalmente combaten las infecciones atacando las paredes de las células bacterianas. Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervención biotecnológica.

MECANISMO DE ACCION 

Todas las penicilinas naturales actúan sobre bacterias en multiplicación y al igual que las semisintéticas, tienen que pasar a través de las porinas de la bacteria para unirse a las proteínas fijadoras de penicilina, llamadas PBPs (proteínas fijadoras de penicilina), las cuales están implicadas en la síntesis y maduración de los peptidoglicanos que conforman dicha pared celular.

FARMACOCINETICA 

La diferencia entre estas penicilinas es el tiempo de absorción distribución y excreción, no así su vida media que es de 30 a 60 minutos aproximadamente para todas ellas. Así tenemos que la absorción de la penicilina G sódica cristalina es rápida, al igual que su excreción, por lo que hay que administrarla cada 4 a 6 horas por vía intravenosa; la procaína, que tarda más en eliminarse, puede administrarse cada 12 horas y en algunos casos, cada 24 horas, por vía intramuscular; finalmente la penicilina benzatínica, la cual se absorbe lentamente, pero su excreción es muy prolongada, por lo que se administra cada 14 a 21 días, también por vía intramuscular.

FARMACODINAMIA 

Absorción vía oral, las penicilinas se deben administrar una hora antes de comer o dos a tres después de comer los alimentos (Niños y Ancianos)

·         Distribución: En tejidos y cavidades (liquido pleural, pericardio y sinovial)

·         Metabolismo: La mayoría de las penicilinas apenas sufren. Biotransformación en el organismo.

·         Eliminación: Tiene lugar primordialmente en él. Riñón por secreción tubular y en casos de insuficiencia renal por las bilis.

La resistencia a la penicilina esta mediada por plásmidos que pueden generar información para producir falla antimicrobiana por varios mecanismos: 

El cierre de porinas de la pared bacteriana impide la entrada del antibiótico.

·        Por último, la bacteria puede inactivar a la penicilina por medio de betalactamasas excretadas al medio extracelular por grampositivas, o presentes en el espacio periplásmico en las gramnegativo.

PENICILINA G CRISTALINA 

Es un antibiótico útil en el tratamiento de enfermedades causadas por microorganismos sensibles como actinomicosis, ántrax, artritis gonocócica, bacteriemia por neumococos y estreptococos sensibles; infecciones por clostridios, difteria activa y prevención del estado de portador; empiema por neumococos, endocarditis bacteriana, gonorrea, infecciones por Listeria, meningitis por estreptococos y neumococos sensibles.

REACCIONES ADEVERSAS

·         Náusea.

·         vómitos.

·         Dolor

·         inflamación

·         bultos

·         hemorragia o moretones en el área en donde se inyectó el medicamento.

INDICACIONES

Está indicado para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior como amigdalitis, faringitis, laringitis; del tracto respiratorio inferior como la neumonía y bronconeumonía. Infecciones de piel y tejidos blandos: erisipela, escarlatina, endocarditis, meningitis bacteriana, sífilis, gonorrea, y en todos los procesos infecciosos causados por bacterias sensibles a la penicilina.

PENICILINA BENZATINICA

Vía de administración y dosis:

Profilaxis para fiebre reumática y glomerulonefritis: Después del cuadro agudo se recomienda la administración intramuscular de PENICILINA G BENZATÍNICA a los niños y adultos en una dosis de 1.2 millones de unidades una vez por mes o 600,000 unidades cada 2 semanas.

REACCIONES ADVERSAS

·         Náusea

·         Vómitos

·         Dolor

·         Inflamación

·         Bultos

·         hemorragia o moretones en el área en donde se inyectó el medicamento.

 

INDICACIONES

La PENICILINA G BENZATÍNICA intramuscular indicada para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos sensibles a la bencilpenicilina que sean susceptibles a las concentraciones séricas bajas y muy prolongadas comunes de esta presentación farmacéutica.

El tratamiento debe ser guiado por los estudios bacteriológicos (incluyendo pruebas de sensibilidad) y por la respuesta clínica. Las siguientes infecciones generalmente responderán a la dosis adecuada de PENICILINA G BENZATÍNICA intramuscular:

·         leves a moderadas de las vías respiratorias altas.

OXACILINA

FARMACODINAMIA

MECANISMO DE ACCION

Bactericida, con un modo de acción similar al de la bencilpenicilina; pero es resistente a la penicilinas estafilocócica.

Es activo contra estafilococos productores y no productores de penicilinas. Su actividad contra estreptococos tales como: Estreptococos neumonía y Estreptococos piógenas es menor que las bencilpenicilinas, pero suficiente para ser usado cuando estos microorganismos están presentes con estafilococos resistentes a la penicilina. Es inefectivo contra Enterococos faucales.

FARMACOCINETICA

·         Absorción oral: No es completamente absorbida del tracto gastrointestinal

·         Distribución: Aproximadamente un 93% se une a proteínas plasmáticas. Atraviesa la barrera

·         Excreción: El fármaco en forma inalterada y sus metabolitos son excretados en la orina por filtración.

INDICACIONES

Infecciones debidas a estafilococos productores de betalactamasa incluyendo la otitis externa, coadyuvante en el tratamiento de neumonías, impétigos, celulitis, osteomielitis y endocarditis estafilocócicas.

·         Frecuentes: diarrea leve, náuseas o vómitos, fiebre, rash, cansancio o debilidad no habituales y eosinofilia.

·         Ocasionales: neutropenia. Súper infecciones por organismos resistentes incluyendo la Pseudomona y la Cándida en tratamientos prolongados, hematuria, eliminación de grandes cantidades de orina de color muy claro, edema de la cara y lóbulos, respiración dificultosa. Raras: Hepatitis e ictericia por colestasis.

REACCIONES ADVERSAS

·         Prurigo

·         rash

·         cutáneo

·         urticaria

·         nephritis intersticial

·         diarrea

·         nauseas

·         vómitos.

·         Vía IV a dosis elevadas: convulsiones, toxicidad en SNC (especialmente en pacientes con fallo renal), flebitis, candidiasis oral.

CLOXACILINA

MECANISMO DE ACCION

·         Bactericida.

·         Inhibe las transpeptidasas y carboxipeptidasas impidiendo la síntesis de la pared celular bacteriana.

·         Es resistente a penicilinas estafilocócica.

FARMACOCINETICA

·         Absorción: Tras la inyección intramuscular se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 45 minutos. En adultos, son aproximadamente de 15 mg/L tras una dosis de 500 mg

DICLOXACILINA

INDICACIONES

La principal indicación es el tratamiento de infecciones por estafilococo productor de penicilinas, neumococo grupo A-beta, estreptococo hemolítico y penicilina G-resistentes y penicilina G-estafilococo sensible. Estudios recientes han reportado que el porcentaje de cepas resistentes de estafilococo a penicilina G han aumentado en nosocomios, por ello, se recomienda contra bacterias productoras de penicilinas en terapia inicial.

REACCIONES ADVERSAS

·         Produce disturbios gastrointestinales, tal como náusea, vómito, dolor epigástrico, flatulencia, halitosis, ha sido notada en algunos pacientes con el tratamiento de 

DICLOXACILINA.

·         Como otras penicilinas produce urticaria, prurito, rasch cutáneo, eosinofilia, reacción anafiláctica y otros síntomas alérgicos.

·         Cambios menores en el funcionamiento hepático, como la elevación de la TGO.

AMOXICILINA

INDICACIONES

La amoxicilina está indicada en el tratamiento de infecciones sistémicas o localizadas causadas por microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos sensibles, en el aparato respiratorio, tracto gastrointestinal o genitourinario, de piel y tejidos blandos, neurológicas y odontoestomatológicas. También está indicado en la enfermedad o beriliosis de Lyme, en el tratamiento de la infección precoz localizada (primer estadio o eritema migratorio localizado) y en la infección diseminada o segundo estadio.

REACCIONES ADVERSAS

·         Los efectos secundarios más frecuentes son los asociados a reacciones de hipersensibilidad y pueden ir desde rash sin importancia a serias reacciones anafilácticas. Se ha descrito eritema multiforme, dermatitis exfoliaría, rash maculopapular con eritema, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis y urticaria.

·         En alguna rara ocasión se observada nefritis intersticial con necrosis tubular renal y síndrome nefrótico

·         Los efectos secundarios más comunes, asociados al tracto digestivo son similares a los de otros antibióticos y se deben a la reducción de la flora: Nausea/vómitos, anorexia, diarrea, gastritis, y dolor abdominal. En algún caso puede producirse colitis pseudomembranosa durante el tratamiento o después, si bien este efecto suele ser bastante raro, Pueden producirse superinfecciones durante un tratamiento con amoxicilina, en particular si es de larga duración. Se han comunicado candidiasis orales y vaginales. 

AMPICILINA

INDICACIONES

La ampicilina está indicada en el tratamiento de infecciones producidas por microorganismos sensibles. Unos de los siguientes microorganismos son considerados sensibles a la ampicilina in vitro: Actinomices sp.; Bacillos atracos; Bactericidas funduliformis; Bifidobacteria.

REACCIONES ADVERSAS

Se ha demostrado que existe alergenicidad cruzada con otros antibióticos betalactámicos y carbapenémicos.

En casos raros se ha asociado a la ampicilina con daño tubular renal y nefritis intersticial, así como eosinofilia, anemia hemolítica y alteración de las enzimas hepáticas TGO y TGP. Si la función renal se halla restringida, se debe reducir la dosis de acuerdo con la depuración de creatinina.

Existe la posibilidad de que se presente colitis pseudomembranosa, en tal caso deberá suspenderse de inmediato la ampicilina.

Localmente se puede presentar en ocasiones tromboflebitis después o durante la infusión intravenosa, así como dolor local en el sitio de la inyección intramuscular.

MEZLOCILINA

Es un antibiótico betalactámico bactericida semisintético de amplio espectro, perteneciente al grupo de las acilureidopenicilinas cíclicas (alcalina). Su espectro de acción se extiende a un gran número de gérmenes gramnegativos, grampositivos y anaerobios (Clostridium, Bactericidas).

FARMACOCINETICA

·         Vida media: 60 minutos.

·         Unión a proteínas plasmáticas: 30%.

·         Excreción en orina: luego de la administración IV, es del 55% al 70% de la dosis dentro de las 24 horas en forma inalterada.

·          Excreción biliar: luego de administración IV, hasta un 25% de la dosis se excreta en forma inalterada (activa).

FARMACODINAMIA

La mezlocilina es un antibiótico betalactámico bactericida semisintético de amplio espectro, perteneciente al grupo de las acilureidopenicilinas cíclicas similar a la alcalina. Su espectro de acción se extiende a un gran número de gérmenes gramnegativos, grampositivos y anaerobios, incluyendo cepas de Clostridium, Bactericidas)

INDICACIONES

Los gérmenes productores de betalactamasas son resistentes a la mezlocilina. Profilaxis perioperatoria de corto plazo o terapia temprana. Se recomienda su combinación con otros bactericidas en infecciones sistémicas graves o por germen desconocido o en infecciones mixtas (por aerobios y anaerobios).

REACCIONES ADVERSAS

·         Exantemas

·         Prurito

·         Urticaria

·         Otras reacciones alérgicas excepcionales son eosinofilia, fiebre medicamentosa, nefritis intersticial aguda, vasculitis. Shock anafiláctico.

PIPERACILINA

MECANISMO DE ACCION

 La piperacilina es un antibiótico beta-lactantico, principalmente bactericida. Inhibe la tercera y última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana uniéndose preferentemente a las proteínas de unión a penicilinas (PBP específicas) que se encuentran dentro de la pared celular bacteriana.

FARMACOCINETICA

Se administra por vía intravenosa en infusión 30 minutos. La media de las concentraciones plasmáticas máximas de piperacilina son aproximadamente 134, 242, y 298 mg/ml después de dosis de 2,25 g, 3,375 g, y 4,5 g.

INDICACIONES

Tratamiento de infecciones producidas por bacilos aerobios

Como con todas las penicilinas, puede ocurrir toxicidad sobre el SNC con dosis IV masivas o con exceso de dosis en pacientes con función renal dañada; caracterizada por confusión, somnolencia, y mioclonía que puede progresar hasta convulsiones y acabar en muerte.

 Pueden producirse alteraciones inmunológicas como enfermedad del suero y reacciones anafilácticas.

Alteraciones sanguíneas como eosinofilia (2-8%) y, rara vez, aumento del tiempo de protrombina, hemorragias, anemia hemolítica, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, y púrpura.

Rara vez aparece hematuria o nefritis intersticial

CEFALOSPORINAS

Las cefalosporinas son antibióticos similares a las penicilinas, pero resultan más efectivas porque han mostrado tener una mejor resistencia contra las B-lacta masas.

CEFALOSPORINAS DE 1RA GENERACION

Es la más antigua de las cefalosporinas parenterales de primera generación. Es activa contra la mayoría de los cocos Gram positivos, incluyendo a los estafilococos productores de penicilinas, pero no tiene actividad contra entero cocos, Listeria, estafilococos resistentes a oxacilina y neumococos resistentes a penicilina. Es activa contra la mayoría de cepas de E. coli, Proteus mira bilis y neumonía, pero tiene una débil actividad contra Proteus indol positivo.

CEFADROXILO

MECANISMO DE ACCION

Bactericida, antibiótico de amplio espectro Inhibe la síntesis y reparación de la bacteriana

INDICACIONES

·         Infecciones del tracto urinario, causadas por Escherichia coli, P. Mira bilis y especies у de Klebsiella.

·         Infecciones de la piel y estructuras relacionadas causadas por estreptococos y estafilococos.

·         Faringitis amigdalitis causadas por estreptococo beta hemolítico Grupo A

FARMACOCINETICA

El medicamento es rápidamente excretado por el riñón; más de un 85 % aparece inalterado en la orina dentro de las 8 primeras horas, la mayor parte dentro de las 2 primeras horas. Durante este periodo de 8 horas, las concentraciones urinarias máximas tras dosis de 250 mg, 500 mg y 19. Fueron aproximadamente de 600, 900 y 1900 mg/l respectivamente.

FARMACODINAMIA

antibacteriano betalactámico semisintético de amplio espectro, cefalosporinas de primera generación. Estos fármacos El cefadroxilo es un perteneciente a la familia de las actúan inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana durante la multiplicación interfiriendo con la fase final de la síntesis de peptidoglicano. Posee actividad bactericida.

INTERVENCIONES DE ENFERMERIA

·         Orientar al paciente acerca de medicamento a administrar.

·         Observar si se presentan reacciones de hipersensibilidad y reportar al médico.

·         Respetar el intervalo de administración recomendado.

EFECTOS SECUNDARIOS

·         Malestar estomacal

·         Diarrea

·         Vómitos

·         Sarpullido leve

·         Purito

·         Urinarias

·         Resoplo (silbido al respirar)

REACCIONES ADVERSAS

·         Colitis pseudomembranosa

·         Neutropenia moderada

·         Anafilaxis Ictericia colestásica

PRECAUCIONES

Administrar con precaución en pacientes con hipersensibilidad a penicilinas y modificar dosis en pacientes con disminución de la función renal. No usar en pacientes con reacción de hipersensibilidad inmediata a la penicilina. La administración prolongada de cefadroxilo podría resultar en sobreinfección bacteriana o fúngica (candidiasis).

CEFALOSPORINAS DE SEDUNDA GENERACION

Ofrecen una cobertura mayor frente a los bacilos gramnegativos que las de primera generación. Todas estas cefalosporinas tienen actividad contra la mayoría de los microorganismos destruidos por agentes de la primera generación, pero su cobertura es más extensa ya que incrementan su actividad contra microorganismos gran-negativos, en especial dos: Haemophilus influenzae y Neisseria sp.

CEFUROXIMA

MECANISMO DE ACCION

Cefuroxima (como axetilo) sufre hidrólisis mediante las enzimas esterasas para transformarse en el antibiótico activo, cefuroxima. Cefuroxima inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana después de la unión a las proteínas fijadoras de penicilina Penicilina... Binding Proteins, PBPs). Esto tiene como resultado la interrupción de la biosíntesis de la pared celular (peptidoglicano) lo que produce la lisis celular bacteriana y muerte.

INDICACIONES

·         Amigdalitis estreptocócica aguda y faringitis.

·         Sinusitis bacteriana aguda.

·         Otitis media aguda

·         Exacerbación aguda de la bronquitis crónica.

·         Cistitis

·         Pielonefritis.

·         Infecciones no complicadas de: la piel y tejidos blandos.

·         Tratamiento de las primeras fases de la enfermedad de Lyme

FARMACOCINETICA

la cefuroxima se administra parenteralmente en forma de sal sódica y oralmente en forma de axetil. Después de una dosis intramuscular los niveles máximos en plasma se alcanzan en 15-60 minutos. Por su parte, la cefuroxima axetil: es rápidamente hidrolizada en la mucosa intestinal. penetrando entre el. 37 y 52% de la dosis en la circulación sistémica Después de una administración oral, los niveles máximos de cefuroxima se alcanzan en las dos primeras horas. Aproximadamente el 35 50% de la cefuroxima circulante se...encuentra unida a las proteínas del plasma

FARMACODINAMIA

La cefuroxima es muy activa frente a la mayoría de las bacterias gran-positivas (incluyendo las cepas productoras de penicilinasa) como los estafilococos (S. áureas, S. epidermis), estreptococos (a excepción de los enterococos) y algunas bacterias: gran positivas anaerobias. Entre las bacterias negativas sensibles a la cefuroxima se encuentran los E. coli. Klebsiella, H. influenza. Proteus mira bilis. N. meningitis, y N. gonorrhoeae, incluyendo las cepas que son productoras de beta lacta masas.

 

INTERVENCIONES DE ENFERMERIA

·         Antes de comenzar el tratamiento, se debe establecer si el paciente tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cefuroxima.

·         Vigilar si presentas se reacciones adversas.

·         No incurrir situaciones en innecesarias por falta de atención o conocimiento

EFECTOS SECUNDARIOS

·         Diarrea

·         Nauseas

·         Dolor abdominal

·         Cefaleas

·         Mareos

REACCIONES ADVERSAS

·         Eosinofilia

·         Colitis

·         pseudomembranosa

·         Anafilaxia

·         Aumento transitorio de los niveles de las enzimas hepáticas

·         Tromboflebitis

PRECAUCIONES

Hipersensibilidad a otros betalactámicos.

Se deben administrar con precaución a pacientes que reciben tratamiento simultáneo con diuréticos potentes

RECOMENDACIONES

No aplicar más de 1 g en un mismo punto, cuando se usa vía IM

CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION

Las cefalosporinas de tercera generación son el tratamiento de elección en la meningitis por bacilos gramnegativos y se utilizan también para combatir otras infecciones por bacilos gramnegativos. Al igual que en los grupos anteriores hay parenterales y orales. 

CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION

Tienen un mayor espectro contra organismos gram-positivos que las cefalosporinas de la tercera generación. También tienen una mayor resistencia a beta-lactamasas que las cefalosporinas de la tercera generación. Cubren Enterobacter y Citrobacter y tiene particular uso terapéutico en el tratamiento de infecciones debidas a bacilos aerobios gram-negativos resistentes a cefalosporinas de tercera generación con lo cual se logra su erradicación y tienen mejor actividad contra algunos gram-positivos.

CEFALOSPORINAS DE QUINTA GENERACION

Ceftobiprol es una cefalosporina activa tanto frente a Staphylococcus aureus como estafilococos coagulasa negativos, sensible y resistente a meticillina, así como frente a las cepas resistentes a vancomicina (VRSA).

FAMACOCINETICA

Todas las cefalosporinas a excepción de la cefalexina, cefadroxilo, cefradina, cefaclor, cefuroxime axetil, cefprozil, cefixime, cefpodoxima proxetil, ceftibuten y cefdinir, deben ser administradas parenteralmente porque tienen una pobre absorción oral y no alcanzan concentraciones sistémicas adecuadas para el tratamiento.

USOS

En cuanto a sus usos terapéuticos estos son muy variados, son efectivas tanto para el tratamiento y profilaxis de infecciones producidas por bacterias sensibles a su efecto antibacteriano. Pueden ser usadas como alternativa para las penicilinas en una variedad de infecciones en pacientes que no pueden recibir penicilinas. Estas infecciones incluyen aquellas causadas por Staphylococcus y Streptococcus.

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos secundarios que se pueden observar con las cefalosporinas son principalmente las reacciones de hipersensibilidad, entre las reacciones inmediatas se encuentran la anafilaxis, la urticaria y el broncoespasmo.

Las reacciones tardías incluyen dermatitis, lesiones de la mucosa oral, fiebre y erupciones cutáneas.

Lo más común es que se presente una erupción maculopapular, habitualmente durante el tratamiento, la cual puede en ciertas ocasiones acompañarse de fiebre y eosinofilia. Pueden producir reacciones locales en la zona de la inyección intramuscular, además de flebitis y tromboflebitis cuando se utiliza la vía intravenosa. Puede aparecer náuseas, vómitos, dolor abdominal, tienden a producir en raras ocasiones depresión de la médula ósea, caracterizada por granulocitopenia.

PRECAUCIONES EN EL USO

·         Alergias

·         Diabetes

·         Embarazo

·         Lactancia materna

FARMACOS ANTIARRÍTMICOS

Los fármacos antiarrítmicos forman un grupo muy heterogéneo de sustancias que se caracterizan por suprimir o prevenir las alteraciones del ritmo cardíaco a concentraciones a las que no ejercen efectos adversos sobre el latido sinusal normalmente propagado. En la actualidad, continúan siendo el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes con arritmias, aunque diversas estrategias eléctricas (desfibriladores, marcapasos y técnicas de ablación) y quirúrgicas pueden reemplazarlos en determinados grupos de pacientes. Las alteraciones del ritmo cardíaco son el resultado de anomalías en: a) la génesis del impulso cardíaco (alteraciones del automatismo), y b) la secuencia de activación del miocardio (alteraciones de la conducción o reentrada). Estas anomalías del automatismo o de la conducción del impulso cardíaco pueden ser desencadenadas bien por cambios en los mecanismos iónicos responsables de la génesis o el mantenimiento de los potenciales de acción cardíacos; bien por alteraciones de tipo anatómico-funcional (p. ej., cardiopatía isquémica, hipertrofia ventricular o fibrosis). En este capítulo se explicarán los conceptos básicos de la electrofisiología cardíaca del miocardio sano y enfermo, los mecanismos desencadenantes de las arritmias cardíacas y, por último, la farmacología de los agentes antiarrítmicos utilizados actualmente en la prevención y supresión de las arritmias cardíacas.

CLASIFICACION DE LOS FARMACOS ANTIARRITMICOS

Clásicamente, los fármacos antiarrítmicos han sido divididos en cuatro grupos (tabla 38-1): Grupo I: fármacos cuyo mecanismo de acción es el bloqueo de los canales de Na+ dependientes del voltaje. Los fármacos pertenecientes a este grupo inhiben la INa y, por lo tanto, disminuyen la velocidad de conducción y la excitabilidad cardíacas. Grupo II: fármacos que actúan bloqueando receptores b-adrenérgicos. Grupo III: fármacos cuyo mecanismo de acción es producir una prolongación de la duración del potencial de acción y, por lo tanto, del período refractario. Grupo IV: fármacos bloqueantes de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje de tipo L, con la excepción de las dihidropiridinas. Al inhibir la ICa, disminuirán la velocidad de conducción y el período refractario de las células cardíacas de los nodos SA y AV, así como de células cardíacas anormalmente despolarizadas (p. ej., células de miocardio isquémico). Aunque esta clasificación es sencilla, clara y fácil de recordar, presenta numerosos inconvenientes. El primero es que mezcla efectos bloqueantes de canales y receptores con la modificación de un parámetro electrofisiológico (duración del potencial de acción). Además, no contempla la posibilidad de que el aumento de una determinada corriente iónica pueda ejercer efectos antiarrítmicos, ni que haya bloqueo ni estimulación de otro tipo de receptores distintos de los b-adrenérgicos, por lo que diversos fármacos con actividad antiarrítmica (adenosina, bloqueantes a-adrenérgicos, digoxina, atropina, etc.) quedan excluidos de la clasificación. Asume que el mecanismo de acción de los fármacos pertenecientes a un mismo grupo está únicamente relacionado con el descrito en la clasificación; sin embargo, la mayor parte de los fármacos antiarrítmicos comparten más de un mecanismo de acción antiarrítmico. Esto explica por qué, en contra de lo que al parecer indica esta clasificación, antiarrítmicos incluidos en un mismo grupo presentan propiedades y aplicaciones clínicas muy dispares. Las tablas 38-2 y 38-3 muestran las características electrofisiológicas y el espectro antiarrítmico de los principales antiarrítmicos.

 FARMACOS ANTIARRITCICOS DEL GRUPO 1

MECANISMOS GENERALES DE ACCION

Como ya se ha mencionado, el mecanismo de acción común a los fármacos antiarrítmicos del grupo I es el bloqueo de los canales de Na+ dependientes del voltaje. Este efecto produce, como consecuencia, una disminución de la excitabilidad y de la velocidad de conducción intracardiaca. Esta disminución de la velocidad de conducción es capaz de suprimir las arritmias por reentrada, ya que el área de bloqueo unidireccional se convertirá en un área de bloqueo bidireccional. El mecanismo de acción de los fármacos antiarrítmicos del grupo I se explica mediante la hipótesis del receptor modulado, propuesta en 1977 por Hondeghem y Katzung, y que se ilustra en la figura 38-8. Esta hipótesis propone que: a) los canales de Na+ pueden estar en tres estados diferentes: reposo (estado cerrado), que predomina a potenciales de membrana electronegativos, abierto (único estado conductor del canal), que aparece durante la fase 0 del potencial de acción, e inactivo (estado cerrado no disponible para ser activado), que predomina a potenciales de membrana electropositivos (durante las fases 2 y 3 del potencial de acción, así como al comienzo de la fase 4); b) los fármacos antiarrítmicos pueden unirse a cualquiera de los tres estados del canal, aunque a concentraciones terapéuticas presentan, por lo general, muy baja afinidad por el estado de reposo y muy alta afinidad por los estados abierto y/o inactivo del canal; c) los canales de Na+ unidos a fármaco no son conductores (no dejan pasar iones Na+ a su través), sea cual sea el estado en que se encuentren, y d) las transiciones entre los canales de Na+ están regidas por una función que depende del nivel del potencial de membrana y del tiempo. Con un antiarrítmico, esta función está desplazada hacia niveles más negativos de potencial de membrana (el paso desde el estado inactivo hasta el de reposo requiere mayor hiperpolarización que en ausencia de fármaco) y está retrasada en el tiempo (el tren pasa de 25 msega 0,3-15 seg).

Según los valores de la tre, los antiarrítmicos del grupo I han sido subdivididos en tres subgrupos Subgrupo IC: fármacos con una cinética lenta de recuperación del bloqueo (tre mayor de 8 seg). Dado que el tiempo que tardan en disociarse del canal es mucho mayor que el intervalo diastólico en ritmo sinusal (1 seg), estos fármacos producen una marcada depresión de la INa y de la velocidad de conducción intracardiaca, prolongando el QRS incluso en pacientes en ritmo sinusal. Está marcada depresión de la velocidad de conducción facilita la aparición de arritmias por reentrada y sería responsable de la alta incidencia de fenómenos arritmogénicos que estos fármacos producen. En general, los fármacos antiarrítmicos pertenecientes a los subgrupos IA y IC presentan muy alta afinidad por el estado abierto del canal de Na+ , mientras que los pertenecientes al subgrupo IB exhiben mayor afinidad por el estado inactivo de aquél. En todos los casos, la afinidad que presentan por el estado de reposo es muy baja, tal y como ya se ha mencionado. Los fármacos antiarrítmicos del grupo I que se unen preferentemente al estado abierto del canal de Na+ deprimirán tanto más la INa cuanto mayor sea la frecuencia de la taquicardia (bloqueo frecuencia dependiente), ya que, en estas condiciones, el canal pasa más veces en la unidad de tiempo por el estado abierto (fig. 38-8). Además, y puesto que el tiempo que el canal se encuentra en estado abierto es el mismo para todos los tejidos cardíacos (aurícula o ventrículo), estos fármacos serán igualmente efectivos en el tratamiento de taquiarritmias supraventriculares y ventriculares.

FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DEL GRUPO IA

QUINIDINA

Es el d-enantiómero del antipalúdico quinina, alcaloide obtenido de la corteza de Cincona, que bloquea el estado activo del canal de Na+ y diversas corrientes de salida de K+ , a la vez que presenta importantes acciones antimuscarínicas.

ACCIONES FARMACOLOGICAS

Por su capacidad para inhibir la INa, la quinidina disminuye la excitabilidad y la velocidad de conducción intraauricular e intraventricular, por lo que ensancha el complejo QRS del ECG; este ensanchamiento es un signo temprano de toxicidad y sirve para monitorizar su dosificación. A la altura del circuito de reentrada, la depresión de la velocidad de conducción intracardíaca podría convertir el área de bloqueo unidireccional en bidireccional, suprimiendo la recirculación del impulso cardíaco. La depresión de la conducción intracardíaca depende de los niveles plasmáticos de K+ , de tal forma que la hipopotasemia antagoniza los efectos de la quinidina, mientras que la hiperpotasemia los potencia. La quinidina bloquea también diversas corrientes de salida de K+, lo que explica por qué prolonga la duración del potencial de acción (prolonga los intervalos QTc y JT del ECG) y del período refractario auricular y ventricular.

 La quinidina deprime por acción directa el automatismo del nodo SA y suprime la actividad automática del sistema de His-Purkinje, tanto por deprimir la inclinación de la fase 4 como por desplazar el potencial umbral hacia valores menos negativos (tabla 38-2). Sin embargo, no suprime el automatismo anormal o los pospotenciales tardíos. También deprime la conducción a través del nodo AV (prolonga el intervalo PR del ECG), así como la contractilidad y el volumen minuto cardíacos. Sin embargo, a dosis terapéuticas estas acciones cardio depresoras directas de la quinidina sobre los nodos SA y AV son contrarrestadas por sus acciones antimuscarínicas y por el aumento reflejo del tono simpático que su acción vasodilatadora produce. Ello explica por qué a dosis terapéuticas la quinidina no disminuye, o incluso aumenta, la frecuencia sinusal y en pacientes con flúter o fibrilación auricular la quinidina puede acelerar la conducción a través del nodo AV y aumentar bruscamente la frecuencia ventricular. Para evitar este riesgo, se recomienda digitalizar al paciente antes de administrar la quinidina. A nivel vascular, produce vasodilatación e hipotensión tanto por una acción directa sobre la fibra muscular lisa vascular como por sus propiedades bloqueantes a-adrenérgicas. La hipotensión, que aparece con mayor frecuencia tras su administración por vía IV, aumenta por vía refleja el tono simpático, lo que unido a su acción antimuscarínica oculta parcialmente su acción depresora de la contractilidad cardíaca. Esta depresión no suele ser un problema en pacientes con función ventricular normal, pero en pacientes con depresión previa puede conducir a una insuficiencia cardíaca. A altas dosis, la vasodilatación periférica unida a la depresión de la contractilidad y del volumen minuto explicarían la aparición del síncope quinidínico.

 FARMACOCINETICA

La quinidina se absorbe bien por vía oral, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 1- 2 horas con el sulfato y 3-4 horas con el gluconato. También se puede administrar por vía IV, pero no por vía IM, ya que es irritante y produce dolor local. Se une en el 80 % a proteínas plasmáticas y se distribuye ampliamente, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica. El 90 % de la dosis administrada se hidroxila en el hígado en metabolitos activos (2-hidroxiquinidina y dihidroxiquinidina), que se eliminan por vía renal; el 10 % restante se elimina por vía renal sin biotransformar. La eliminación disminuye en pacientes con insuficiencia hepática, cardíaca o renal y en ancianos, por lo que en estas circunstancias se reducirá la dosis de mantenimiento. Su semivida es muy variable (3-16 horas), lo que exige individualizar la dosis utilizando criterios clínicos (ECG y efectos sobre la arritmia) o determinando sus niveles plasmáticos. La eliminación renal de la quinidina (pKa = 8,0) aumenta al acidificar la orina y por diálisis.

REACCIONES ADVERSAS

Las más comunes son las digestivas (diarrea, anorexia, náuseas o vómitos) y las anticolinérgicas (sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa o retención urinaria), que obligan a suspender el tratamiento hasta en el 20 % de los pacientes. Estas acciones anticolinérgicas contraindican su uso en pacientes con glaucoma, hipertrofia de próstata o miastenia grave. También produce reacciones de hipersensibilidad: fiebre, urticaria, asma, trombocitopenia y hepatitis. A dosis elevadas puede producir: a) cinconismo, un síndrome caracterizado por cefaleas, acufenos, dificultad de audición, vértigo, alteraciones visuales (visión borrosa, diplopía o alteración de la percepción de los colores), confusión, alucinaciones y psicosis, y b) reacciones adversas cardiovasculares: hipotensión grave con riesgo de colapso, bloqueos AV e intraventriculares, bradicardia, depresión de la contractilidad y taquicardias polimórficas ventriculares (torsades de pointes). La aparición de efectos arritmogénicos ventriculares aumenta cuando la quinidina se administra por vía IV, así como en pacientes con hipopotasemia o bradicardia y suelen ir precedidos de un ensanchamiento del QRS por encima del 40 % de su valor y del intervalo QT del ECG corregido para la frecuencia cardíaca (QTc > 440 mseg).

PROCAINAMIDA

 Es un derivado del anestésico local procaína (figura 38-9) con propiedades similares a las de la quinidina (tablas 38-2 y 38-3). Sin embargo, presenta menor acción antimuscarínica, lo que explica por qué produce mayor efecto depresor de la frecuencia sinusal y de la conducción AV que la quinidina. También presenta propiedades bloqueantes ganglionares y vasodilatadoras directas que son responsables de la hipotensión que aparece particularmente cuando se utiliza por vía IV.

FARMACOCINETICA

Se absorbe bien por vía oral, alcanzando su efecto máximo en 1- 2 horas (tabla 38-4). La absorción oral disminuye tras un infarto de miocardio, por lo que en este caso será administrada por vía IV, alcanzando su efecto máximo en 15-30 min. Se une poco a proteínas plasmáticas (20 %) y se distribuye ampliamente, aunque no atraviesa la barrera hematoencefálica. El 30-50 % de la dosis se acetila en el hígado a N-acetil procainamida (NAPA) que prolonga la duración del potencial de acción (intervalo QT del ECG), es decir, presenta propiedades antiarrítmicas del grupo III. La velocidad de biotransformación muestra una distribución bimodal, siendo mayor la formación de NAPA en los acetiles adores rápidos que en los lentos. Procainamida y NAPA se eliminan rápidamente por vía renal, acelerándose este proceso al acidificar la orina. La semivida de la procainamida aumenta de 3,5 a 6-8 horas (de 6-8 hasta 100 horas para la NAPA) en pacientes con insuficiencia renal o cardíaca (disminuye el volumen de distribución y el flujo renal), por lo que en estos grupos de pacientes se recomienda reducir la dosis al menos el 25 %.

 REACCIONES ADVERSAS

Las digestivas y anticolinérgicas son similares, aunque menos frecuentes que las que aparecen tras la administración de quinidina, pero produce con mayor frecuencia reacciones de hipersensibilidad (fiebre, urticaria, angioedema y agranulocitosis), particularmente cuando se utilizan preparaciones de acción retardada. A dosis altas, casi el 80 % de los pacientes desarrolla al cabo de 6 meses de tratamiento anticuerpos antinucleares y el 20 % desarrolla un síndrome similar al lupus eritematoso que cursa con fiebre, artralgias, eritemas, hepatomegalia, pericarditis y dolor pleurítico. Este cuadro persiste semanas o meses tras suspender el tratamiento y es más frecuente en los acetiles adores lentos. A dosis altas, produce efectos indeseables: a) neurológicos (mareos, temblor, debilidad, vértigo, psicosis, alucinaciones, depresión y confusión) y b) cardiovasculares: hipotensión con riesgo de colapso cuando se administra por vía IV, bradicardia, bloqueo AV, depresión de la contractilidad y efectos arritmogénicos (torsades de pointes). El riesgo de aparición de efectos arritmogénicos es más elevado cuando existe una prolongación de los intervalos QRS y QT del ECG, y en pacientes con insuficiencia renal en los que se acumula la NAPA. La procainamida está contraindicada en pacientes con bloqueo AV, alteraciones de la conducción intraventricular, bradicardia, insuficiencia renal o cardíaca e hipersensibilidad al fármaco.

Cimetidina y ranitidina inhiben su biotransformación y aumentan sus niveles plasmáticos, mientras que el alcohol acelera su eliminación. La procainamida potencia el bloqueo neuromuscular producido por los antibióticos aminoglucósidos.

DISOPIRAMIDA

 Sus propiedades electrofisiológicas son similares a las de la quinidina, aunque presenta propiedades antimuscarínicas e inotrópicas negativas más marcadas que ésta. Se absorbe bien por vía oral, alcanzando niveles plasmáticos máximos en 0,5-2 horas (tabla 38-4). Se une en el 70 % a la a1-glucoproteína ácida y se biotransforma en el 50 % a nivel hepático, formándose metabolitos mono desalquilados activos. Su eliminación se realiza fundamentalmente por vía renal, por lo que en ancianos y con insuficiencia cardíaca o renal su semivida se prolonga desde 6-8 hasta 20 horas, acumulándose sus metabolitos.

La disopiramida no modifica la digoxinemia. Fenitoína y rifampicina aceleran la biotransformación y disminuyen los niveles plasmáticos de disopiramida. Las reacciones adversas son similares a las descritas para la quinidina, aunque produce más efectos anticolinérgicos e inotrópicos negativos que ésta. Las acciones anticolinérgicas son más frecuentes en ancianos y contraindican su uso en pacientes con glaucoma, retención urinaria, hipertrofia prostática, miastenia grave o estreñimiento; estas reacciones se potencian por los antidepresivos tricíclicos y pueden bloquearse con piridostigmina (90-180 mg cada 8 horas). Deprime la contractilidad cardíaca y presenta propiedades vasoconstrictoras que aumentan la poscarga y potencian la disminución del volumen minuto, lo que contraindica su administración en arritmias asociadas a insuficiencia cardíaca y su asociación con otros antiarrítmicos que también deprimen la contractilidad (b-bloqueantes, verapamilo y diltiazem). En pacientes con depresión de la contractilidad ventricular, la disopiramida puede asociarse con digoxina, que no sólo aumenta la contractilidad, sino que previene el aumento de la conducción AV que la disopiramida puede producir por su potente acción antimuscarínica. La disopiramida aumenta las resistencias vasculares periféricas y la presión arterial, pero su efecto inotrópico negativo reduce el volumen minuto, por lo que la presión arterial apenas se modifica. Está contraindicada si existe bradicardia, bloqueos AV e intraventriculares (en pacientes sin marcapaso), shock, insuficiencia cardíaca, cuando aumenta el intervalo QT del ECG y en las embarazadas, ya que estimula las contracciones uterinas. Es efectiva en el tratamiento de las arritmias supraventriculares y ventriculares no digitálicas (tablas 38-3 y 38-5) o asociadas al prolapso mitral, aunque en el momento actual sólo se utiliza en pacientes en los que otros fármacos han fracasado o se toleran mal. En arritmias supraventriculares debe asociarse a digoxina para controlar sus efectos antimuscarínicos sobre el nodo AV.

Por su efecto inotrópico negativo es útil en el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DEL GRUPO IB 1.

LIDOCAINA

Es un anestésico local del tipo amida que presenta una alta afinidad por el estado inactivo del canal de Na+ , siendo en la actualidad el fármaco de elección en el tratamiento de las taquiarritmias ventriculares graves en medio hospitalario.

  PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

A concentraciones terapéuticas no modifica la frecuencia sinusal, aunque la disminuye en enfermos con disfunción sinusal previa, pero suprime el automatismo del sistema de His-Purkinje, el automatismo anormal y la actividad desencadenada por pospotenciales tempranos (acorta la duración del potencial de acción) y tardíos.

Tampoco altera la excitabilidad, la velocidad de conducción o el período refractario de las células auriculares, del nodo AV (no altera el intervalo PR) o del ventrículo sano (no altera el QRS del ECG). En el ventrículo isquémico, parcialmente despolarizado (potencial de reposo ~70 mV), predomina el estado inactivo del canal de Na+ , por el cual la lidocaína presenta mayor afinidad. Como consecuencia, deprime aún más la excitabilidad y la velocidad de conducción, pudiendo convertir las áreas de bloqueo unidireccional en bidireccional y suprimir las arritmias por reentrada a concentraciones a las que apenas modifica el miocardio sano circundante. A nivel ventricular, la lidocaína acorta la duración del potencial de acción (los intervalos QT y JT) y del período refractario ventricular, pero este acortamiento es más marcado en las fibras de Purkinje que presentan un potencial de acción más prolongado que en las fibras musculares ventriculares y en el miocardio isquémico que presentan un potencial de acción más corto. El resultado es una repolarización ventricular más homogénea que impide la reentrada del impulso cardíaco. A dosis terapéuticas, los antiarrítmicos del grupo IB apenas modifican la presión arterial, el volumen minuto o la contractilidad cardíaca, siendo de elección en enfermos con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, a dosis altas, pueden producir hipotensión, bradicardia y depresión de la contractilidad y del volumen minuto.

FARMACOCINETICA

 La lidocaína sufre un intenso efecto de primer paso hepático, por lo que la vía de elección es la IV, alcanzándose concentraciones plasmáticas eficaces en 5 min. Se une en el 50 % a la a1-glucoproteína ácida, distribuyéndose rápidamente por el organismo. En pacientes con infarto de miocardio aumenta la fracción de lidocaína unida a proteínas plasmáticas, lo que explica por qué algunos de ellos precisan dosis muy altas del fármaco. Se biotransforma rápidamente en el hígado en monoetilglicilxilidida (que presenta propiedades antiarrítmicas y convulsivantes similares a las de la lidocaína) y glicinexilidida, que se eliminan por vía renal. Esta rápida biotransformación y amplia distribución explican por qué su semivida tras administración IV es de tan sólo 10 min.

 En pacientes con insuficiencia cardíaca disminuyen su distribución tisular y su biotransformación hepática, lo que obliga a reducir la dosis del fármaco. Dado que la efectividad antiarrítmica de la lidocaína depende de los niveles plasmáticos que alcanza en el compartimiento central y por vía IV éstos disminuyen rápidamente (~8 min), se administra en forma de bolo (50-100 mg) durante 15 min, seguida de una infusión IV de 1-5 mg/min durante 24-48 horas. La velocidad de aclaramiento de la lidocaína depende del flujo hepático, por lo que aquellas situaciones que reducen el volumen minuto o el flujo sanguíneo hepático (insuficiencia cardíaca, shock, cirrosis, b-bloqueantes, halotano o en ancianos) o la actividad del sistema microsómico hepático (cimetidina y famotidina) incrementan sus niveles plasmáticos, su distribución y su semivida (hasta 150-300 min en pacientes con insuficiencia cardíaca o hepática). En todas estas situaciones se deberá reducir tanto la dosis del bolo inicial como la dosis de mantenimiento. Por el contrario, la isoprenalina, que aumenta el flujo sanguíneo hepático, y los inductores enzimáticos (fenitoína y rifampicina) acortan su semivida.

REACCIONES ADVERSAS

a) neurológico (vértigo, euforia, disartria, nerviosismo, parestesias, temblor, visión borrosa, diplopía, nistagmo, ataxia, confusión mental, depresión 38. Fármacos antiarrítmicos 661 respiratoria y, a grandes dosis, convulsiones que ceden con diazepam).

 b) digestivo (náuseas y vómitos).

 c) cardiovascular (depresión de la contractilidad, bradicardia, bloqueo AV, hipotensión y ensanchamiento del QRS con riesgo de aparición de efectos arritmogénicos).

En cualquier caso, la lidocaína es el antiarrítmico que menor cardiode presión produce. Su consumo está contraindicado en pacientes con historia previa de alergia a los anestésicos locales de tipo amida, epilepsia, hepatopatías graves, bradicardia, hipotensión y con bloqueo AV avanzado en pacientes sin marcapaso, ya que al suprimir los ritmos de escape idioventriculares puede producir un paro cardíaco.

  MEXILETINA

 Posee propiedades muy similares a las de la lidocaína, presentando sobre ésta la ventaja de que puede administrarse por vía oral.

 Se absorbe bien por vía oral, alcanzando niveles plasmáticos máximos por esta vía al cabo de 2 horas (tabla 38-4). Por vía IV, sus efectos aparecen al cabo de 2-3 min. Se une en el 80 % a proteínas plasmáticas y se distribuye ampliamente atravesando la barrera hematoencefálica. El 90 % de la dosis se biotransforma a nivel hepático, retrasándose su absorción y biotransformación en pacientes con insuficiencia hepática o cardíaca, infarto de miocardio o que reciben analgésicos narcóticos. Se elimina lentamente por vía renal (semivida: 8-12 horas), aumentando sus niveles plasmáticos y su semivida en hepatopatías y postinfarto de miocardio (18 horas), pero no si existen nefropatías. El aclaramiento renal de la mexiletina aumenta al acidificar la orina. Fenitoína y rifampicina aceleran la biotransformación de la mexiletina y disminuyen sus niveles plasmáticos, mientras que la mexiletina aumenta los niveles plasmáticos de teofilina.

REACCIONES ADVERSAS

 Produce reacciones adversas digestivas (anorexia, náuseas, vómitos y dispepsia en el 20 % de los pacientes), neurológicas y cardiovasculares similares a las de la lidocaína. Su uso está contraindicado si hay hepatopatías graves, bradicardia, hipotensión y bloqueo AV avanzado en pacientes sin marcapaso ya que, al suprimir los ritmos de escape idioventriculares, puede producir un paro cardíaco.

USOS E INDICACIONES

Se utiliza en la profilaxis y tratamiento de taquiarritmias ventriculares postinfarto de miocardio. El tratamiento puede iniciarse con una dosis de sobrecarga por vía oral (400 mg seguidos al cabo de 2-6 horas de 300-1.200 mg) o IV (bolo de 100-250 mg, seguidos de 2 mg/kg/h durante 3,5 horas y, finalmente, por una dosis de mantenimiento de 0,5- 1 mg/min).

APRINDINA

 Es una amina terciaria que, a diferencia de la lidocaína y la mexiletina, reduce la frecuencia sinusal, deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción intraventricular, la contractilidad cardíaca y prolonga los períodos refractarios cardíacos.

Se absorbe bien por vía oral, llevando a cabo su acción al cabo de 2 horas (tabla 38-4), aunque su efectividad máxima se observa al cabo de varios días de tratamiento. Por vía IV su acción aparece a los 5- 10 min. Se une en el 95 % a proteínas plasmáticas y tisulares. Sufre glucoconjugación hepática, convirtiéndose en N-desetilaprindina, que posee también actividad antiarrítmica, eliminándose ambas por orina (70 %) y heces (30 %).

Su prolongada semivida (unas 30 horas) permite una cómoda dosificación por vía oral. La aprindina posee un estrecho margen terapéutico produciendo reacciones digestivas (náuseas, vómitos y diarrea), neurológicas (nerviosismo, temblor, ataxia, vértigo, somnolencia, fatiga, diplopía, convulsiones y alucinaciones) y cardiovasculares (depresión de la función ventricular, hipotensión, bloqueos AV e intraventriculares y ensanchamiento del QRS).

REACCIONES ADVERSAS

Todas estas reacciones son más frecuentes al comienzo del tratamiento y en particular si se utilizan dosis de choque. Ictericia colestásica y agranulocitosis son reacciones idiosincrásicas raras, no relacionadas con la dosis y que pueden revertirse tras la supresión del fármaco. La aprindina está contraindicada en embarazadas.

Por su estrecho margen terapéutico, se utiliza en la profilaxis y tratamiento de arritmias ventriculares, síndrome de Wolff-Parkinson White (WPW) o taquicardias supraventriculares paroxísticas refractarias a otros tratamientos.

FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DEL GRUPO IC

 Presentan una elevada afinidad por el estado activo del canal de Na+ y prolongan marcadamente su reactivación, siendo los fármacos del grupo I que más deprimen la INa y, por lo tanto, los que mayor depresión de la excitabilidad y conducción intracardíaca producen, así como mayor incidencia de efectos arritmogénicos.

 PROPAFENONA

 Este fármaco no sólo inhibe la INa (grupo I), sino que también es capaz de inhibir diversas corrientes de salida de K+ (grupo III), la ICa (grupo IV) y bloquea los receptores b1-adrenérgicos cardíacos (grupo II).

ACCIONES FARMACOLOGICAS

Por sus acciones inhibidoras de la INa e ICa y b-bloqueantes, la propafenona disminuye la frecuencia sinusal y suprime el automatismo del sistema de His-Purkinje, el automatismo anormal y la actividad desencadenada por pospotenciales tempranos o tardíos. A concentraciones terapéuticas, la propafenona inhibe la INa y deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción intraauricular e intraventricular, siendo su acción más marcada a la altura del sistema de His-Purkinje (ensancha el QRS). A nivel ventricular, acorta la duración del potencial de acción y del período refractario de las fibras de Purkinje, pero si apenas altera estos parámetros en las fibras musculares ventriculares, el resultado es una mayor disparidad en la recuperación de la excitabilidad entre fibras adyacentes que facilitaría la aparición de arritmias por reentrada. Estos efectos contrapuestos sobre la duración del potencial de acción explican por qué apenas si modifica el intervalo JT del ECG, por lo que la prolongación del intervalo QTc sería consecuencia de la marcada prolongación del complejo QRS que estos fármacos producen. También deprime la velocidad de conducción (prolonga el intervalo PR) y prolonga el período refractario del nodo AV y de las vías accesorias AV, siendo útil para controlar la frecuencia ven662 Farmacología humana tricular si existen taquicardias supraventriculares y de la unión AV. A dosis altas, la inhibición de la INa puede llegar a bloquear la conducción del impulso cardíaco, facilitándose la reentrada del impulso cardíaco (v. más adelante). Este efecto, unido a la mayor disparidad de la recuperación de la excitabilidad ventricular explica por qué los antiarrítmicos del grupo IC son los que mayor incidencia de efectos arritmogénicos presentan. En pacientes con función ventricular normal, su administración oral apenas modifica la contractilidad ventricular, las resistencias vasculares periféricas, la presión arterial o el volumen minuto. Sin embargo, por vía IV rápida o en pacientes con insuficiencia cardíaca previa, producen una clara depresión de la contractilidad y de la fracción de eyección ventriculares, acentuando o desencadenando un cuadro de insuficiencia cardíaca.

 FARMACOCINETICA

 Se absorbe bien por vía oral, pero su biodisponibilidad es baja y dosis-dependiente (5-30 %), lo que indica que sufre un importante efecto de primer paso hepático (tabla 38-4). Su acción aparece al cabo de 30 min, alcanza su efecto máximo al cabo de 2-4 horas y se prolonga durante 8 horas. Por vía IV, su efecto es inmediato y se prolonga durante 2 horas. Se une en el 95 % a la a1-glucoproteína ácida y se distribuye ampliamente, biotransformándose en el 99 % en diversos metabolitos, de los que la 5-hidroxipropafenona es más potente que la propia propafenona para inhibir la INa; éste y otros metabolitos se eliminan conjugados por vía renal. La semivida aumenta durante el tratamiento, lo que sugiere que el sistema de biotransformación hepática se satura y existen importantes diferencias individuales en la velocidad de su biotransformación por el citocromo P-450 2D6. En los metabolizadores rápidos (90 % de la población) su semivida es de 5-6 horas y en los lentos de 15-17 horas; estas diferencias explican la pobre relación existente entre la dosis y la respuesta terapéutica.

REACCIONES ADVERSAS

Durante el tratamiento aparecen reacciones digestivas (anorexia, náuseas, sensación de plenitud, sabor metálico e ictericia colestásica) y neurológicas (mareos, temblor, nerviosismo, inestabilidad motora, parestesias y visión borrosa), aunque las más graves son las cardiovasculares, caracterizadas por depresión de la contractilidad, hipotensión, bradicardia, bloqueos AV e intraventriculares y taquiarritmias ventriculares. Sus acciones proarrítmicas aparecen en el 5-15 % de los pacientes y son más frecuentes en aquéllos con insuficiencia cardíaca, síndrome de QT largo, trastornos previos de la conducción intraventricular, isquemia o cardiopatías estructurales, es decir, en aquellos pacientes que más necesitan el tratamiento antiarrítmico. La propafenona está contraindicada en pacientes con hipotensión, shock cardiogénico, enfermedad del seno, bradicardia, insuficiencia cardíaca o bloqueos AV o intraventriculares (a menos que se haya implantado un marcapaso para mantener la frecuencia ventricular). La propafenona, por su acción b-bloqueante, podría estar contraindicada en metabolizadores lentos asmáticos. La asociación de propafenona con b-bloqueantes, disopiramida, verapamilo o diltiazem aumenta la incidencia de bradicardia, bloqueo AV e insuficiencia cardíaca. Su asociación con antiarrítmicos del grupo IA aumenta la incidencia de arritmias cardíacas y, con digoxina, la incidencia de bradicardia y bloqueo AV. La propafenona aumenta los niveles plasmáticos de anticoagulantes orales, digoxina y metoprolol, mientras que la cimetidina aumenta los de propafenona.

 FLECAINIDA

Es un derivado benzatínico que presenta propiedades electrofisiológicas similares a las de la propafenona, aunque a diferencia de ésta, carece de propiedades b-bloqueantes. Se emplea por vía oral, alcanzando su efecto máximo al cabo de 90 min. Se une a proteínas plasmáticas en el 37-48 % y se biotransforma en el 75 % en el hígado, formándose metabolitos conjugados inactivos que se eliminan junto con el fármaco no biotransformado por vía renal. La eliminación renal disminuye al alcalinizar la orina. Su semivida es de unas 13 horas y aumenta hasta 14-26 horas en pacientes con insuficiencia cardíaca, arritmias ventriculares o insuficiencia renal.

Durante el tratamiento aparecen reacciones digestivas, neurológicas y cardiovasculares similares a las producidas por la propafenona. La flecainida, además, produce ictericia colestásica y visión borrosa. La flecainida también está contraindicada en pacientes con hipotensión, shock cardiogénico, enfermedad del seno, bradicardia, insuficiencia cardíaca o bloqueos AV o intraventriculares (a menos que se haya implantado un marcapasos para mantener la frecuencia ventricular).

La asociación de flecainida con b-bloqueantes, disopiramida, verapamilo o diltiazem aumenta la incidencia de bradicardia, bloqueo AV e insuficiencia cardíaca y su asociación con antiarrítmicos del grupo IA aumenta la incidencia de arritmias cardíacas y, con digoxina, la incidencia de bradicardia y bloqueo AV.

 La cimetidina aumenta los niveles plasmáticos de flecainida y ésta, al mismo tiempo, los de digoxina y propanolol, a la vez que potencia el efecto inotrópico negativo de éste. La amiodarona aumenta los niveles plasmáticos de flecainida, debiendo reducirse la dosis de ésta a la mitad si ambos fármacos se asocian.

RELACIONADAS CON EL PACIENTE

Preguntarles a estos pacientes si han tenido tratamiento previo con digitálicos y precisar dosis, vía de administración, frecuencia diaria, tiempo de duración, si fue necesario suspender el tratamiento y su causa.

Resulta imprescindible conocer el peso corporal para realizar el cálculo de la dosis corporal total del digitálico que se va a administrar, la cual estará relacionada con el funcionamiento de los sistemas renal, hepático, tiroideo, pulmonar y cardiaco, determinado a través de la anamnesis, el examen físico y los exámenes complementarios que, de estar alterados, provocarían una disminución del aclaramiento plasmático, igual que sucede con algunas enfermedades, tales como amiloidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), anemias, valvulopatías, miocardiopatía hipertrófica (en el hipotiroidismo la vida media de la digital está aumentada y en el hipertiroidismo, disminuida). Dichos elementos, además de la edad avanzada, están estrechamente relacionados con una enfermedad cardiaca grave que necesitará un tratamiento óptimo para evitar la sobredosificación y finalmente la intoxicación digitálica. Asimismo, otro elemento favorecedor de la toxicidad es el desequilibrio electrolítico (hipopotasemia, hipomagnesemia o hipercalcemia).

 Durante el tratamiento con digitálicos es necesario realizar cada 6 meses un electrocardiograma (ECG) y pruebas sobre las funciones renal y hepática para detectar precozmente signos electrocardiográficos de impregnación digitálica o un deterioro progresivo de la función de estos órganos, siendo factores de riesgos para la intoxicación digitálica; por tanto, si se manifestara alguna alteración habría que reajustar o suspender la dosis de estos digitálicos.

MECANISMO DE ACCION

El efecto inotrópico positivo (leve o moderado) es consecuencia de la inhibición de la ATPasa de la membrana celular y no depende de la acción inotrópica positiva de las catecolaminas, por ende, existe respuesta inotrópica positiva en presencia de bloqueo beta adrenérgico debido a que se bloquea la bomba de sodio, lo cual origina un aumento en la concentración intracelular de sodio y calcio que favorece la contracción del músculo liso cardiaco. Esta acción de estimular la contractilidad miocárdica está ligada a una rapidez en la evolución del síndrome de insuficiencia cardiaca; además, la respuesta inotrópica positiva aumenta de manera lineal hasta la toxicidad e incrementa el riesgo de muerte, pero también conlleva a beneficios, tales como mejoría de la sintomatología del paciente y en su calidad de vida, disminución de la frecuencia de ingreso, de la fracción de eyección y la capacidad de realizar esfuerzo sobre todo cuando se asocia a diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina II (IECA) especialmente en los pacientes con cardiomegalia y en los que presentan los grados III-IV de la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA).

 Los digitálicos potencian la acción vagal sobre el corazón y disminuyen el grado de activación neurohormonal; además, alargan el periodo refractario funcional de la unión auriculoventricular (AV) y disminuyen la respuesta ventricular, por este efecto son útiles en el tratamiento de pacientes con fibrilación y aleteo auricular, mientras que la disminución del potencial de reposo y el aumento de la excitabilidad del miocardio explica las arritmias producidas por toxicidad digitálica; (12,16) sin embargo, también se plantea que los digitálicos pueden producir un efecto vasoconstrictor en la circulación normal y quizás en el paciente con insuficiencia cardiaca. Los estudios han demostrado que este efecto está relacionado con la rápida administración de los digitálicos por vía intravenosa, pero no existe evidencia de que este efecto se manifieste con la dosis oral.

 El mecanismo de la toxicidad es estrictamente celular y se explica de la manera que sigue:

 - La sobrecarga de calcio intracelular retrasa la despolarización dependiente de calcio al aumentar el potencial de membrana en reposo y hace la célula más excitable, lo cual conduce al automatismo ventricular.

 - Exagerada estimulación vagal [bradicardia y bloqueo auriculoventricular (BAV)]

- Efecto depresor directo de la digoxina sobre el nodo auriculoventricular

 - Todo lo anterior conlleva a la disfunción miocárdica.

INDICACIONES ACTUALES SOBRE LOS DIGITALICOS

- Para tratar pacientes con arritmias supraventriculares (específicamente aleteo, fibrilación auricular (FA) con respuesta ventricular acelerada y taquicardia paroxística supraventricular TPSV) en dosis mayores que para los afectados con insuficiencia cardiaca; serán tóxicos en otros eventos cardiacos.

- Insuficiencia ventricular izquierda aguda, tipo edema agudo de pulmón (EAP) que no tenga de base un infarto agudo de miocardio (IMA).

 - Insuficiencia ventricular izquierda aguda con disfunción sistólica y fibrilación auricular.

- Insuficiencia cardiaca crónica con disfunción sistólica, cardiomegalia y tercer ruido.

- Pacientes con fracción de eyección deprimida (FE menor de 40 %) que lleven tratamiento con betabloqueadores (BB) para el control de la frecuencia cardiaca a largo plazo.

- Afectados incluidos en la clase III-IV de la NYHA con disfunción ventricular sistólica sintomática en ritmo sinusal o FA que reciban tratamiento combinado con betabloquedores, inhibidores de la enzima corvertidora de la angiotensina I en angiotensina II (IECA) y antialdosterónicos.

 - Cor- pulmonale crónico (CPC) severo y refractario al tratamiento.

CONTRAINDICACIONES

- En pacientes diagnosticados con FA y respuesta ventricular acelerada en el curso de un síndrome de preexcitación de Wolff Parkinson White (WPW), pues favorece la perpetuación de la arritmia al bloquear la vía fisiológica y dejar intacta la vía accesoria, que son conexiones anormales que permiten la conducción del impulso entre las aurícula y los ventrículos a través del anillo fibroso auriculoventricular (AV); estas aparecen desde el nacimiento debido a la participación incompleta de las aurículas y los ventrículos por parte de los anillos fibrosos AV, con diferentes localizaciones a través de estos y del tabique, muy a menudo entre la aurícula izquierda y la pared libre del ventrículo izquierdo, seguido de otros sitios posteroseptal, pared libre derecha, y anteroseptal; por la cual se conduce el impulso desde la aurícula hacia el ventrículo (conducción anterógrada) y origina la taquiarritmia con todas sus características.

 - La insuficiencia renal es una contraindicación relativa.

- Grados avanzados de BAV (segundo o tercer grado) y bloqueo cardiaco intermitente.

- Pacientes con EPOC, corpulmonale crónico clasificado en leve o moderado por el grado de hipoxia mantenido, la cual favorece la intoxicación digitálica a través de la alteración del balance hidromineral, puesto que el descenso en la disponibilidad de oxigeno (O2) para las células inhibe la fosforilación oxidativa y aumenta la glucólisis anaeróbica, conocido como efecto Pasteur, así como mantiene reducida la producción de 5- trifosfato de adenosina (ATP) que al volverse insuficiente para garantizar el equilibrio iónico y osmótico provoca la despolarización de la membrana celular y permite la entrada descontrolada de iones calcio (ca2+), lo cual provoca la contracción del músculo liso y coincide con el mecanismo de acción de los digitálicos que depende de los iones (Na+yCa2+); además, la hipoxia favorece la activación de fosfolipasas proteasas que producen edema y muerte celular. Otro electrolito que participa activamente es el ión potasio K+ porque la inhibición de sus conductos causa despolarización y activa los conductos del ca2+ e induce la contracción de la célula de la musculatura lisa. Durante la hipoxia se estimula el arco reflejo de los quimiorreceptores para inducir venoconstricción y la vasodilatación acompañada del incremento de la contractilidad miocárdica transitoria en la hipoxia aguda, mientras que en la crónica aparece el efecto contrario que es la disminución de la contractilidad miocárdica.

 - Afectados con diagnóstico de miocardiopatía hipertrófica, puesto que aumenta el grado de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (VI).

 - Individuos diagnosticados con infarto agudo del miocardio, pues aumenta el consumo de oxigeno del corazón y favorece su expansión; además el remodelado ventricular izquierdo que son los cambios ocurridos en el corazón en forma, tamaño, estructura celular y funcionamiento (dilatación, balonamiento e hipertrofia ventricular) como consecuencia de la isquemia y de la hipertensión arterial; los digitálicos son medicamentos arritmogénicos, lo cual puede conllevar a la ruptura cardiaca.

- Sospecha de intoxicación digitálica.

- Fibrilación ventricular.

 - Alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia

 

 DIGITALIZACION

 Para el tratamiento agudo (FA, aleteo o flúter auricular y EAP) la dosis a emplear es de 1- 1,5 mg en 24 horas por vía intravenosa (IV), que siempre será inferior a la vía oral debido a que su absorción es incompleta por esta última vía; la intramuscular es inconsistente y extremadamente dolorosa, se presenta en ámpula de 0,25 mg/2 mL. Teniendo en cuenta las características de los pacientes a los cuales se les va a indicar (edad avanzada) y como se conoce la eficacia de la digoxina en el control de la respuesta ventricular en el reposo, se utilizan dosis de 0,5-1 mg por 24 horas; se comienza con 0,25 mg por vía intravenosa, repetir a los 30 minutos de ser necesario y de ahí cada 4 u 8 horas 0,25 mg hasta completar 1 mg en 24 horas o emplear 0,25 mg cada 6 hasta 24 horas. Los digitálicos tienen acción rápida (5-10 minutos).

Para la administración por vía oral (tableta de 0,25 mg) se debe calcular el contenido orgánico total deseable (mg/Kg), digoxina 0,01-0,02 mg/kg; el objetivo es sustituir las pérdidas diarias del fármaco que oscilan entre 37 % del total con un funcionamiento renal normal y 14 % en la insuficiencia renal terminal. La dosis calculada se puede administrar de forma única sino es muy elevada, con alto riesgo de toxicidad; lo ideal es indicarla en un plazo de 24-72 horas y luego la dosis de mantenimiento que corresponde según el funcionamiento renal del paciente.

 En la actualidad se prefiere emplear los digitálicos lentamente para evitar el riesgo de toxicidad. Se debe comenzar con dosis de mantenimiento de 0,25 mg/día en aquellos pacientes con función renal normal; para garantizar mayor protección se recomienda descansar sábados y domingos, en cualquier esquema que se utilice independientemente de la función renal.

En caso de que esta última sea insuficiente o se trate de un paciente con edad muy avanzada los autores, según su experiencia, utilizan 0,125 mg/día o 0,25 mg en días alternos con descanso el fin de semana, es decir, la insuficiencia renal no contraindica el uso de la digoxina mientras que se administre teniendo en cuenta el filtrado glomerular (lo que el riñón pueda excretar). Cabe decir que en los digitálicos las dosis óptima y tóxica no varían sensiblemente de un preparado a otro; la dosis letal es 5-10 veces superior a la mínima efectiva. El cuadro clínico de la toxicidad se expresa con cifras en sangre superiores a 3-4 veces su valor normal. Los síntomas cardiovasculares se presentan con niveles por encima de 5ng/mL y la parada cardiorrespiratoria con 10ng/mL, pero cuando el tenor en sangre sea de 2ng/mL o más debe constituir un alerta para el médico, quien revaluará la dosificación; por ello es importante que periódicamente se realice la determinación sérica de los digitálicos en pacientes que llevan tratamiento prolongado con estos fármacos o tienen algún factor de riesgo favorecedor de la toxicidad.(10) La concentración terapéutica es de 1-1,5ng/mL. Hasta hace una década se tomaba como referencia 2 ng/mL, pero debido a que el índice terapéutico es muy cercano al nivel tóxico se pretende que el afectado mantenga su nivel menor a 1ng/mL sobre todo si tiene una edad avanzada, poca masa corporal y alteración de la función renal.

 INTERRACION MEDICAMENTOSA

Entre los fármacos de uso frecuente en el tratamiento de cardiopatías y arritmias que aumentan la vida media de la digital y elevan su nivel sérico en 70-100 % figuran: amiodarona, quinidina, procainamida, espironolactona, verapamilo, propafenona y flecainide. Existen otros, tales como eritromicina, tetraciclina y omeprazol que aumentan su absorción y consecuentemente los niveles séricos en 40-100 %, entonces se deben indicar con precaución, puesto que favorecen la intoxicación digitálica. (10,25) Cabe agregar que el empleo combinado de digitálicos con fármacos como la metildopa, los betabloqueadores, bloqueadores de los canales del calcio y la clonidina pueden originar bloqueos auriculoventriculares y bradicardia sinusal al prolongar el retraso fisiológico de la conducción del estímulo a nivel del nodo A-V.

  Existen otros medicamentos que interactúan con los digitálicos y aceleran su eliminación al retrasar la absorción (colestiramina, neomicina, colestipol y los antiácidos). La asociación de digital con quinidina puede aumentar los efectos tóxicos del fármaco debido a que esta última lo desplaza de los tejidos de unión. La succinilcolina, los simpaticomiméticos y el sulfato de magnesio por vía parenteral aumentan la probabilidad de arritmia cardiaca en pacientes tratados con digitálicos.

RELACIONADA CON EL TRATAMIENTO DIGITALICO

Los pacientes con riesgo de toxicidad digitálica deben ser tratados con dosis pequeñas y a todos se les debe medir la concentración sanguínea de digital. (27) En este medio, la respuesta clínica es el parámetro para definir la cantidad de fármaco a administrar, debido a la dificultad en la determinación sanguínea de dichos pacientes. No deben retirarse los digitálicos en los individuos que ya los reciban si la indicación ha sido acertada, puesto que se ha demostrado que estos individuos revierten a los signos de insuficiencia una vez que se descontinúa la digoxina. Las dosis masivas de digital producen hipercalcemia al producir vasoconstricción mesentérica y coronaria, lo que origina isquemia o infarto mesentérico; en caso de intoxicación o sobredosis se recomienda emplear el anticuerpo antidigoxina.

 Los signos de impregnación digitálica se manifiestan por la denominada cubeta digitálica que está constituida por una disminución del segmento ST de concavidad superior y acortamiento de intervalo QT.

 Inmunoterapia antidigoxina (fragmento de anticuerpo fab)

 La inmunoterapia antidigoxina es la aplicación del anticuerpo contra la digoxina utilizado en el tratamiento de pacientes con intoxicación digitálica aguda o crónica, obtenido a partir del antisuero de digoxina específico, el cual es capaz de revertir la intoxicación grave.

MECANISMO DE ACCION

Se une a la digoxina libre en el suero para inactivarla y así evitar la unión a los receptores, debido a esto los niveles de digitálicos en sangre se incrementarán después de la terapia; por tal razón, no deben considerarse de primera línea en el tratamiento. Su excreción es por vía renal, su efecto empieza en pocos minutos y se logra la reversión completa en 30 minutos.

EFECTOS ADVERSOS

Reacciones de anafilaxia, insuficiencia cardiaca por la abolición del efecto terapéutico de la digoxina, enfermedad del suero, hipopotasemia e intoxicación de rebote en pacientes con insuficiencia renal causado por la digoxina libre remanente, debido a su mecanismo de acción; el control rápido de la hiperpotasemia con fragmentos de anticuerpo antidigoxina puede conducir en las primeras 4 horas a una hipopotasemia, que refleja la eficacia del tratamiento y ocasionalmente requiere de la administración del cloruro potásico.

INDICACIONES PRECISAS EN LA INTOXICACION AGUDA Y CRONICA

Alteraciones que amenazan directamente la vida, tales como taquicardia o fibrilación ventriculares y bradiarritmias, que incluye la bradicardia sinusal sintomática con frecuencia cardiaca por debajo de 40 pulsaciones por minuto y los bloqueos auriculoventriculares de segundo y tercer grados, ambas refractarias a la atropina. También se indica en la asistolia ventricular y en la hiperpotasemia superior a 5 meq/L, digoxinemia de 10 ng/mL o más en la intoxicación aguda; además, en pacientes que han ingerido más de 10 mg de digoxina que es equivalente a 40 comprimidos de 0,25 mg y en aquellos que presenten síntomas y signos rápidamente progresivos de toxicidad digital, así como choque cardiogénico.

 Intoxicaciones potencialmente letales como la bradicardia ligera con frecuencia cardiaca menor de 60 pulsaciones por minuto en adultos con factores de pronóstico negativo asociado, sin tener en cuenta problemas de conducción. En estos pacientes, cuando la atropina no eleva las pulsaciones por encima de 60, se administra la mitad de una dosis equimolar o profiláctica y se monitoriza, puesto que en todos los casos no es necesaria una dosis completa de anticuerpo antidigoxina, y en la intoxicación crónica la dosis es de 6 bulbos o vial de 40 mg.

 DOSIFICACION

 La dosis de anticuerpo en la intoxicación digitálica está determinada por el peso corporal del paciente, los miligramos de digital ingeridos y los niveles séricos de este. Luego se procede a aplicar las siguientes fórmulas:

- Cuando se conocen los miligramos administrados N0 viales = Dosis ingeridas en mg × 0,8 ÷ 0,5

 - Cuando se conoce la digoxinemia N0 viales = Digoxina sérica en ng/mL × kg de peso corporal ÷ 100

 Si se desconoce la dosis del medicamento que se ha empleado o su concentración sérica se debe administrar 20 vial de 40 mg en infusión intermitente durante 15 a 40 minutos, o directa en vena en caso de parada cardiorespiratoria, cada vial o bulbo neutraliza a 0,5 mg de digital. Se ha sugerido administrar dicha dosis en 2 partes iguales, la primera mitad en unos 15 a 30 minutos y la segunda, en unas 7 horas, con el objetivo de disminuir el riesgo de recurrencia de la intoxicación.

PREPARACION

Reconstituir cada vial de 40 mg con 4 mL de agua estéril, luego diluir la dosis a administrar en 50-100 mL de solución salina al 0,9 %; una vez preparado el medicamento puede conservarse en una nevera de 2- 80 por 4 horas y protegerlo de la luz. Se administra en forma directa o intermitente según sean las condiciones del paciente

CLINICA

Se considera que la intoxicación digitálica es una entidad frecuente, pero por sus síntomas larvados e imprecisos iniciales, entre ellos los digestivos, puede pasar inadvertida para el médico sobre todo en intoxicaciones crónicas, si no se correlacionan los datos clínicos con los hallazgos electrocardiográficos, que son más sugestivos. Todos estos síntomas son más evidentes en los ancianos con tratamiento prolongado.

 - Gastrointestinales: anorexia, náusea, vómitos, malestar abdominal, hemorragia gastrointestinal y necrosis esofágica, gástrica o intestinal.

 - Neuropsiquiatría: percepción ocular de color verde-rojizo, visión borrosa, de candelilla, diplopía, ambliopía, fotofobia, alucinaciones, pesadillas, afasia, neuralgia del trigémino, parestesia, amnesia, depresión, somnolencia, confusión y delirio.

 - Arritmias cardiacas: son a menudo la expresión inicial de cardiotoxicidad de la sobredosificación digitálica.

Se han descrito casi todos los tipos de arritmias, y cualquier nuevo cambio del ritmo que aparezca después de su administración debe ser considerado como sospechoso, las más frecuentes son bradicardia sinusal, fibrilación auricular con respuesta ventricular menor de 50 latidos por minuto, extrasístoles ventriculares en forma de bigeminismo y la taquicardia bidireccional aunque se presentan otras, tales como se muestra a continuación:

 - Extrasístoles ventriculares bigeminados y trigéminas

- Bradicardia y paro sinusales

- Bloqueos sinoauricular y auriculoventricular: bloqueos de segundo grado, tipo Wenckebach, bloqueos completos y con taquicardia auricular paroxística asociada.

 - Taquicardia de la unión no paroxística y taquicardia ventricular bidireccional

 - Fibrilación auricular con respuesta ventricular conservada o acelerada

- Ritmo idioventricular acelerado

FARMACOS ANTIHIPERTENSIVOS

Diuréticos Los diuréticos aumentan el volumen urinario alterando el manejo del sodio (Na+ ) a nivel renal, resultando en la excreción de agua. A través de estos efectos en el balance hidroelectrolítico, los diuréticos reducen el volumen sanguíneo y la presión venosa, disminuyendo la precarga y el volumen de eyección cardíaco, lo que lleva a la reducción de la PA.

 Estos fármacos se clasifican en tres grupos:

● Tiazidas: piedra angular del tratamiento hipertensivo desde hace décadas (ej.: hidroclorotiazida (HCTZ), clortalidona (CTDN), indapamida).

● Diuréticos de asa: potente efecto diurético y natriurético. Su uso está reservado para los síndromes edematosos y sólo en raras ocasiones se utiliza por sus propiedades antihipertensivas (ej.: furosemida). Debiese reservarse en casos de falla renal o cardíaca.

● Ahorradores de potasio (K+): por lo general no actúan sobre transportadores de Na+ lo que les otorga una baja potencia diurética. Esta razón ha llevado a clasificar a este grupo como un antagonista de la aldosterona en vez de un diurético, por lo que su análisis se realizará en la sección respectiva.

INHIBIDORES ENZIMA COONVERTIDORA ANGIOTENSINA

Los IECA actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA). Dentro de este sistema la angiotensina es una hormona peptídica que causa vasoconstricción y adicionalmente estimula la liberación de aldosterona. Esta última promueve la retención de Na+ a nivel renal, aumentando el volumen sanguíneo. Este grupo farmacológico, tal como su nombre lo señala, inhibe a la enzima que convierte la angiotensina-I en angiotensina-II, disminuyendo la síntesis de esta última y bloqueando así el eje RAA.

 A nivel internacional existen más de 11 IECA, todos con similares indicaciones terapéuticas, efectos adversos y contraindicaciones. Las diferencias se encuentran principalmente en dos características: función directa o a través de un metabolito, y propiedades farmacocinéticas. Prácticamente todos son de eliminación renal (24). Un metaanálisis de Eran y cols. demostró que no hay diferencia significativa en la potencia antihipertensiva entre los IECA disponibles, 60-70% de la magnitud de la baja de PA se logra con las dosis iniciales recomendadas por el fabricante.

 Adicionalmente, se ha demostrado que los IECA son ideales para el paciente diabético ya que aumentan la sensibilidad a la insulina, retrasan la nefropatía diabética y presentan un efecto antiproteinúrico. El estudio MDRD (Modification of Diet and Renal Disease) concluyó que en pacientes con enfermedad renal no asociada a diabetes, los IECA también son nefroprotectores, especialmente en pacientes con proteinuria.

 En personas con insuficiencia cardíaca con altos niveles de angiotensina II, el tratamiento con IECA retrasa el inicio de síntomas, previene mortalidad por falla cardíaca, y disminuye la frecuencia de hospitalizaciones.

 

También se han realizado extensos ensayos clínicos en personas post-IAM que tienen mayor riesgo de presentar otro evento CV, entre los que se destacan los estudios SAVE (Sleep Apnea Cardiovascular Endpoints Study) (28), AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) (29) , TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) (30) y SMILE (The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation) (31). Ellos han demostrado convincentemente que los IECA mejoran la sobrevivencia post-IAM, especialmente cuando existe disfunción del ventrículo izquierdo o congestión pulmonar aguda.

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO

Los BCC son potentes antihipertensivos que actúan bloqueando los canales de calcio (Ca++) voltajedependiente en el músculo liso vascular, miocitos del nodo auriculoventricular y del nodo sinoauricular. El principal mecanismo de acción es la disminución de la resistencia arterial periférica provocada por la disminución de la entrada de Ca++ al intracelular. Además, han mostrado ser eficaces en la regresión tanto de la hipertrofia ventricular izquierda, como de la albuminuria moderada y el grosor de la placa de ateroma carotídeo.

Los BCC se dividen en dos subclases, dihidropiridínicos (DHP) y no dihidropiridínicos (NDHP). Los primeros tienen mayor selectividad vascular además de un efecto natriurético y los segundos mayor selectividad miocárdica e inhibición del sistema de conducción.

 Los BCC DHP actúan principalmente a nivel del músculo liso y se dividen en fármacos de acción corta, como el nifedipino, y de acción prolongada, dentro de los cuales destaca el amlodipino, nifedipino retard, nitrendipino y felodipino. Los BCC NDHP, verapamilo y diltiazem, actúan sobre el sistema de conducción y miocardio contráctil, siendo además efectivos en el tratamiento HTA asociado a arritmias.

El metaanálisis de Chen y Yan que incluye a 273,543 personas concluyó que los BCC disminuyen la tasa de ACV en pacientes hipertensos al compararlos con el uso de placebo.

 Los BCC no producen alteraciones metabólicas en la glicemia, perfil hepático, ni balance electrolítico, siendo un fármaco seguro de usar en adultos mayores, personas con diabetes y en aquellos en que los diuréticos están contraindicados.

El edema de extremidades inferiores (perimaleolar) es la principal reacción adversa a estos medicamentos y una causa frecuente de abandono. Es dosis dependiente, se presenta usualmente luego de 3 meses de tratamiento, con una prevalencia del 26% a los 6 meses de inicio del tratamiento, y no responde al uso de diurético.

 El nifedipino no debe ser empleado en el tratamiento de la HTA crónica dado que tiene una vida media de 2-5 horas por lo que requiere múltiples dosis al día, lo que se asocia a variaciones plasmáticas significativas.

 Tampoco debe ser utilizado en el tratamiento de las crisis 22 hipertensivas ya que produce una caída brusca de la PA acompañada de taquicardia refleja y activación del eje renina angiotensina, aumentando el riesgo de isquemia miocárdica.

 

 El amlodipino es el BCC de elección para el tratamiento crónico de HTA dado que produce una disminución gradual de la PA y, a diferencia de los otros BCC, tiene una vida media larga (40 h) lo que permite su dosificación una vez al día, Tabla 4. Tiene una afinidad 10 veces mayor para el tejido vascular periférico que para el tejido cardíaco.

Además, presenta múltiples efectos pleiotrópicos actuando como anti ateroesclerótico reduciendo el colesterol LDL, posee efectos antioxidantes, y favorece la producción de óxido nítrico (53). Dado lo anterior es un buen fármaco en adultos mayores. El amlodipino es más efectivo en el control de la PA en comparación con nitrendipino, y presenta menos efectos adversos.

No obstante, el efecto inmediato tras la primera dosis del nitrendipino comparado con un efecto antihipertensivo gradual del amlodipino, esta baja inmediata de PA se compensa con el aumento de la frecuencia cardíaca y aumento de efectos adversos como cefalea y enrojecimiento.

ANALGESICOS

Los analgésicos son uno de los grupos farmacológicos de mayor consumo en España: en 2007 los analgésicos publicitarios (EFP) representaron el 14,5% de la cuota del mercado EFP (se dispensaron un total de 19.528.007 unidades). La autora estudia los distintos tipos de dolor, los analgésicos más relevantes y los consejos sobre paliación del dolor que pueden ofrecerse desde la oficina de farmacia.

La palabra analgésico procede etimológicamente del prefijo griego a-/an-(carencia, negación) y de algos (dolor). Según la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), éste se define como la experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a una lesión hística real o potencial, o descrita en términos de dicho daño. Por tanto, el dolor no es solamente una sensación, es una experiencia. Además, no se trata únicamente de algo sensorial, sino que también es algo emocional. En ocasiones, el dolor no precisa de una lesión para manifestarse, puede existir en ausencia de ella.

El dolor es una experiencia subjetiva de gran complejidad. Presenta un componente nociceptivo, responsable de la transmisión de estímulos al sistema nervioso central que permiten defenderse ante situaciones nocivas o peligrosas para el organismo, y un componente emotivo y afectivo, que se caracteriza por irritabilidad, ansiedad y rabia en el caso de un dolor agudo y que puede derivar incluso en depresión cuando se transforma en un dolor crónico.

Los dos componentes del dolor son: sensorial y emocional. El primero, que equivale a nocicepción (estimulación de las vías nerviosas que conducen los estímulos dolorosos), se debe al estímulo de las terminaciones sensoriales. Normalmente hay una relación entre el estímulo sensorial y la intensidad del dolor (excepto en el dolor por inflamación o por lesión nerviosa). El componente emocional equivale a la vivencia individual que hace el paciente del estímulo nociceptivo. A menudo es el componente más importante, especialmente en casos de dolor crónico.

Clasificación

En función de su duración, se diferencia entre el dolor agudo y el crónico (tabla 1):

Tabla 1. Características de los dolores agudos y crónicos

Dolor agudo

• Derivado de una lesión tisular.
• Forma parte de los mecanismos que protegen al organismo de su destrucción.
• Suele desaparecer con la curación del proceso que lo causó.
• Ejemplos: posoperatorio, dolor traumático, cefaleas tensionales, odontalgias y lumbalgia aguda.

Dolor crónico

• Persiste más allá de la curación de la lesión.
• A menudo es difícil establecer una alteración hística que lo justifique.
• Se deben considerar dolores crónicos aquellos que cursan con brotes durante un largo período de tiempo.
• Ejemplos: migrañas, dismenorreas, dolores osteoarticulares (artritis reumatoide, artrosis, lumbalgia crónica), dolor neuropático (neuralgia del trigémino, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, distrofia simpática refleja) y fibromialgia.
• Desde el punto de vista fisiopatológico se distinguen varias fases:
• Dolor de fase I o dolor fisiológico o nociceptivo. Se caracteriza por estímulos nocivos breves y una buena correlación entre el estímulo y la intensidad. Ejemplos: dolor de pinchadas leves y estímulos térmicos sin lesión.
• Dolor de fase II o dolor inflamatorio. Se caracteriza por estímulos nocivos persistentes y poca correlación entre el estímulo y la intensidad. Ejemplos: dolor posoperatorio, dolor traumático y dolor reumático.
• Dolor de fase III o dolor neuropático. Se caracteriza por una lesión nerviosa o central y por la ausencia de correlación entre el estímulo y la intensidad del dolor. Ejemplos: periférico (neuropatía diabética, síndrome del túnel carpiano) y central (dolor talámico y distrofia simpática refleja).

 FISIOPATOLOGIA DE DOLOR

 

• Se genera en las estructuras periféricas denominadas nociceptores.
• Viaja al sistema nervioso central a través de las fibras aferentes primarias Aδ y C.
• Se procesa en el asta posterior de la médula espinal, donde se encuentra sometido a influencias excitatorias e inhibidoras.
• Se procesa en el encéfalo por vías específicas, principalmente la espinotalámica.
• Los estímulos llegan al tálamo y posteriormente hasta la corteza somatosensitiva.
• Existe una modulación encefálica por diferentes áreas cerebrales.
• A partir del mesencéfalo y de los núcleos del rafe existen vías inhibitorias que se proyectan hacia la médula.
• El estímulo persistente causa cambios plásticos en las neuronas nociceptivas que podrían estar implicadas en el mantenimiento del dolor crónico.

 

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

 

• La vía oral es siempre la de elección.
• Las formas de liberación sostenida son útiles en el dolor crónico.
• Las formas efervescentes y las líquidas suelen dar lugar a concentraciones plasmáticas adecuadas con más rapidez que las formas sólidas.
• Se debe recordar que la tolerancia oral de los AINE mejora con la ingesta de alimentos y reduce los trastornos gastrointestinales.
• La vía parenteral es útil en caso de intolerancia oral o cuando sea preciso un efecto rápido.
• La vía rectal presenta una absorción más inexacta en comparación con otras vías.
• La vía tópica basada en el uso de parches es conveniente en el dolor crónico.
• En el caso de los AINE tópicos, se puede considerar que su eficacia es limitada y depende de la correcta realización del masaje.

LOS ANALGESICOS SE CLASIFICAN EN PRIMMARIOS, SECUNDARIOS Y COADYUVANTES.

 

ANALGESICOS PRIMARIOS

Los analgésicos primarios tienen como efecto farmacológico principal aliviar el dolor. Son de amplio espectro, es decir, útiles en numerosos tipos de dolor. Se distinguen tres tipos:

• Analgésicos-antitérmicos puros: paracetamol.
• Analgésicos-antiinflamatorios (AINE): ácido acetilsalicílico (AAS), ibuprofeno, iCOX selectivos (celecoxib y rofecoxib). Los AINE actúan bloqueando el enzima ciclooxigenasa (COX) e impidiendo la síntesis de prostanoides (prostaglandinas y tromboxanos). La COX tiene tres isoenzimas: COX-1, COX-2 y COX-3. LOS AINE bloquean de forma diferencial los tres isoenzimas lo que condiciona sus propiedades farmacológicas.
• Opioides: agonistas puros de los receptores opioides (morfina, codeína, metadona, fentanilo), parciales (buprenorfina), agonistas-antagonistas (pentazocina) y mixtos (tramadol). Efectos indeseables:
• Frecuentes: náuseas, vómitos, estreñimiento, sedación, miosis y picor.
• Se presenta tolerancia por: analgesia, náuseas, vómitos, sedación y depresión respiratoria.
• No se presenta tolerancia por: miosis y estreñimiento.

Debido a estos efectos indeseables, se recomienda la administración de antieméticos al inicio del tratamiento y de laxantes en tratamientos de media y larga duración.

Se debe recordar que la tolerancia oral de los AINE mejora con la ingesta de alimentos y así se consigue reducir los trastornos gastrointestinales

 

 ANALGESICOS SECUNDARIOS

Los analgésicos secundarios tienen otras indicaciones, pero pueden disminuir algún tipo de dolor específico. Son de espectro reducido y los hay de varios tipos:

• Antidepresivos: amitriptilina y clorimipramina.
• Antiepilépticos: carbamazepina, lamotrigina,
• Relajantes musculares: diazepam, tetrazepam y gabapentina y topiramato. Están indicados en el ciclobenzaprina (antidepresivo tricíclico empleado tratamiento del dolor que tiene un origen como relajante muscular). neurógeno o neuropático. El mecanismo
• Anestésicos locales: lidocaína y prilocaína. fundamental de acción de los antiepilépticos, en los síndromes neurógenos, es su acción sobre el sistema Los coadyuvantes o auxiliares se administran de propagación de la descarga neuronal, ya que al conjuntamente con los analgésicos primarios y/o bloquear los canales de Na dependientes del voltaje secundarios para potenciar sus efectos analgésicos o estabilizan la membrana neuronal y suprimen la para contrarrestar sus efectos indeseables. Se emplean: hiperexcitabilidad neuronal anómala.
• Corticoides.
• Psicofármacos: neurolépticos, ansiolíticos y anfetaminas.
• Vasodilatadores: antagonistas del calcio.
• Corticoides.
• Vasoconstrictores: derivados ergóticos.
• Antieméticos y laxantes.

 

 

LA ESCALERA ANALGESICA DE LA OMS

Se diseñó inicialmente para combatir el dolor oncológico. Sin embargo, en la actualidad se utiliza en la mayoría de los pacientes que presentan dolor. Consiste en una graduación progresiva de la terapéutica analgésica de acuerdo con la respuesta obtenida por el paciente. Implica el empleo inicial de paracetamol y AINE, para pasar después a las asociaciones con opioides menores (codeína, etc.) y posteriormente a los opioides mayores (morfina, etc.).

 CONSEJOS DESDE LA FARMACIA

La elección de un analgésico para el tratamiento de la sintomatología dolorosa debe realizarse siempre de modo individualizado. Es necesario preguntar al paciente una serie de cuestiones que permitirán seleccionar el medicamento publicitario más adecuado y proporcionar consejo sanitario. Por ejemplo: ¿Qué síntomas presenta?

• ¿Cuándo comenzaron?
• ¿Dónde se localizan?
• ¿Cuál es su intensidad?
• ¿Está tomando algún medicamento?
• ¿Tiene alguna enfermedad?

En relación con la posología conviene:

• Establecer con claridad la posología eficaz y la máxima posible.
• Considerar la administración a demanda o pautada.
• Determinar el intervalo de administración.
• Aconsejar cuándo y cómo tomar los analgésicos.
• Supervisar la duración del tratamiento. Respecto a las interacciones farmacológicas, el consejo farmacéutico debe ir encaminado a:
• Averiguar los fármacos de prescripción y los de autoprescripción (incluidos los productos fitoterapéuticos) que toma el paciente.
• Desaconsejar la administración de medicamentos sin control médico previo.
• Desaconsejar totalmente el consumo de alcohol conjuntamente con la toma de opioides. Sobre las contraindicaciones, desde la oficina de farmacia habrá que:
• Asegurarse de que las condiciones fisiológicas o patológicas del paciente no son una limitación al tratamiento.
• Aconsejar sobre las situaciones de precaución (conducción de vehículos o manipulación de máquinas peligrosas).
• Determinar si existen antecedentes que puedan restringir su uso (alergias). El farmacéutico también puede orientar sobre las precauciones de uso:
• Aconsejar cómo, cuándo y durante cuánto tiempo deben tomarse los medicamentos.
• Supervisar el establecimiento de medidas o medicación coadyuvante (protectores gástricos, antieméticos, laxantes, etc.)
• Detectar la presencia de reacciones adversas o de falta de respuesta terapéutica. Finalmente, es conveniente que desde la farmacia se detecten las situaciones que aconsejan la visita médica, se deriven los pacientes al médico cuando se sospecha la existencia de enfermedad grave, evitar la automedicación y que los padres mediquen por su cuenta a los niños pequeños.

 

ANALGESICOS RELEVANTES

Se describen a continuación los detalles sobre dosificación, posología y precauciones de los analgésicos de uso más habitual.

• Ácido acetilsalicílico (AAS) y derivados (salicilatos). La dosis oral para adultos es de 500 mg cada 4 h. No se debe administrar en caso de úlcera duodenal, asma, problemas de coagulación sanguínea, últimas semanas de embarazo, niños menores de 12 años con infección vírica o lactantes (se excreta en la leche materna).
• Paracetamol. No es un AINE y es el analgésico más utilizado en el mundo. En los territorios de influencia anglosajona se conoce como acetaminofeno. La dosis por vía oral en adultos es de 325-650 mg cada 4 h. La dosis oral infantil es de 20-40 mg/kg/día. Es de elección en pacientes que siguen un tratamiento anticoagulante, ya que no altera la síntesis de protrombina ni la agregación plaquetaria, así como en ulcerosos y en pacientes renales. Es el analgésico y antipirético infantil ya que no causa síndrome de Reye. No se debe administrar en caso de insuficiencia hepática y/o renal y no se deben superar los 4 g diarios.
• Ibuprofeno. En adultos, por vía oral, la dosis más frecuente es de 600-1.200 mg repartidos en varias tomas, y no se recomienda superar los 1.200 mg diarios. La dosis oral infantil es de 10 mg/kg/6 h con las comidas. No se debe administrar a pacientes que presenten úlcera duodenal, asma, problemas de coagulación o en el último trimestre de embarazo.
• Metamizol. Es un derivado pirazolónico que actúa impidiendo la formación de prostaglandinas, ya que inhibe la enzima ciclooxigenasa. Es analgésico y antipirético, con un débil efecto antiinflamatorio. Está indicado en el tratamiento de dolor agudo. La dosis oral en adultos es de 575 mg cada 6-8-12 h. La dosis parenteral suele ser de 2 g cada 8 h. No se debe administrar en los siguientes casos: porfiria (trastorno del metabolismo de los pigmentos sanguíneos que forman parte de la hemoglobina), deficiencia de la enzima glucosa 6-fosfatodeshidrogenasa y antecedentes de anemia aplástica o agranulocitosis (disminución del número de glóbulos blancos en sangre).
• Tramadol. Es un fármaco agonista de los receptores opioides que también actúa sobre las vías serotonínicas. De acción central, actúa sobre las células nerviosas específicas de la médula espinal y del cerebro. Está indicado en el tratamiento del dolor de intensidad moderada a severa. La dosis oral en adultos suele ser de 50 a 100 mg cada 6-8 h. La forma retard se inicia con tratamientos de 50-100 mg cada 12 h y se puede aumentar hasta 150-200 mg cada 12 h, dependiendo de la intensidad del dolor. La dosis inyectable en adultos es inicialmente de 100 mg, pudiéndose administrar durante la hora posterior 50 mg cada 10-20 min, sin sobrepasar una dosis total de 250 mg. Posteriormente de 50 a 100 mg cada 6-8 h. No se debe administrar en casos de insuficiencia hepática grave y de epilepsia no controlada con tratamiento.

PROTECTORES DE LA MUCOSA GASTRICA

La utilización de fármacos gastro protectores tanto en atención primaria como en especializada ha aumentado considerablemente en los últimos años. Este incremento, lleva aparejado en muchas ocasiones una utilización incorrecta de estos fármacos según las directrices establecidas por las Sociedades Científicas y los Comités de Farmacia y Terapéutica de los hospitales.

Las secreciones producidas por el estómago se pueden clasificar en dos grupos: por un lado, los factores defensivos de la mucosa (moco y bicarbonato, los cuales constituyen una capa gelatinosa firme protectora de la mucosa). Por otro lado, los factores agresivos para la mucosa (ácido clorhídrico y pepsinógeno).

En condiciones normales existe un equilibrio entre ambos tipos de secrecciones de modo que se protege la integridad de la mucosa gástrica frente a agentes externos como el alcohol y la bilis, o internos como alteraciones en la función secretora de ácido que puede originar diversas enfermedades del aparato digestivo.

LA SECRECCIÓN GÁSTRICA

Las células parietales del estómago secretan aproximadamente unos 2 l de una solución isotónica de ácido clorhídrico 0,16 M. El mecanismo de producción de la secrección ácida consiste en la síntesis dentro de la célula parietal de ácido carbónico por acción de la anhidrasa carbónica. Este ácido carbónico se disocia en ión bicarbonato (HCO3-) e ión hidrogenión (H+), el HCO3- se intercambia a través de la membrana basal por Cl-, que sale, junto con el K+ hacia la luz del estómago. El K+ se intercambia por H+ del interior de la célula mediante una ATPasa K+/H+, originándose un acúmulo de H+ en la luz del estómago.

La secrección ácida es regulada por varias sustancias que interaccionan con receptores específicos de la célula y actúan como primeros mensajeros. Estas sustancias son: histamina, acetilcolina y gastrina.

La histamina interactúa con los receptores H2 de la membrana de la célula parietal activando la enzima adenilciclasa en el interior celular, la cual transforma el ATP citosólico en AMPcíclico (AMPc). El AMPc a su vez estimula proteincinasas que fosforilan proteínas que actúan como mediadores en la síntesis de hidrogeniones y su posterior secrección hacia la luz del estómago.

La acetilcolina estimula los receptores muscarínicos de la superficie de las células parietales y de los mastocitos.

La gastrina actúa sobre receptores específicos de la célula parietal provocando la secrección directa de ácido.

LA BARRERA MUCOSA

La barrera mucosa engloba todos los factores que participan en el mantenimiento de la integridad de la mucosa en el medio ácido estomacal. Los factores que contribuyen a su estabilidad son los siguientes:

La secrección de moco y bicarbonato. El moco es un gel viscoso constituido por glucoproteinas que forman una capa de 2 cm que recubre la superficie de la mucosa. Su misión es proteger la integridad de las células de la superficie, lubricar la mucosa e hidratarla reteniendo agua. La secrección de bicarbonato se origina mediante el intercambio de Cl-/HCO3- en la membrana luminal de las células epiteliales. Por cada ión H+ secretado por la célula parietal, una molécula de CO2 procedente de la circulación sanguínea se convierte en bicarbonato de modo que el bicarbonato queda retenido en el interior de la capa de moco y neutraliza la retrodifusión de H+. La capa de moco-bicarbonato crea un gradiente de pH desde el medio ácido luminal hasta la neutralidad de la superficie de la mucosa.

Flujo sanguíneo de la mucosa gástrica. Este flujo contribuye a satisfacer las necesidades metabólicas requeridas por los diferentes procesos secretores o de reparación de la mucosa y arrastra el ácido que ha difundido a través del epitelio. El aumento de flujo sanguíneo es un mecanismo defensivo frente a agentes lesivos a nivel tópico. La disminución del flujo origina el mecanismo primario de la lesión de la mucosa gástrica por algunos agentes ulcerogénicos.

 Restitución celular. Es el mecanismo inicial de reparación de la mucosa ante una lesión aguda causada por agentes tópicos. Mediante este proceso es posible reparar el epitelio superficial dañado en un período de 30 min a 4 h.

Consiste en la migración de las células próximas a las zonas donde las células lesionadas se han exfoliado. Para que sea efectivo se requiere un flujo sanguíneo adecuado. La restitución se inhibe con la presencia masiva de ácido.

Los factores agresivos más frecuentes que pueden comprometer la resistencia de la barrera mucosa son la infección por Helicobacter pylori y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

EL GRUPO DE LOS ANTIÁCIDOS ESTÁ INTEGRADO POR COMPUESTOS INORGÁNICOS QUE REACCIONAN CON EL HCL GÁSTRICO, CON LO QUE REDUCEN LA ACIDEZ GÁSTRICA Y ADSORBEN LA PEPSINA Y OTROS ENZIMAS PROTEOLITICOS, DISMINUYENDO LA AGRESIVIDAD QUÍMICA Y ENZIMÁTICA SOBRE LA MUCOSA
CONSEJOS DESDE LA OFICINA DE FARMACIA

En el caso de la enfermedad gástrica, la atención farmacéutica debe prestarse en función de los síntomas y del medicamento prescrito. Así, entre los consejos generales podemos destacar los siguientes:

 El tratamiento debe seguirse durante el período establecido por el médico, aunque los síntomas remitan.

Se debe consultar al médico si los síntomas continúan o empeoran al cabo de varios días de tratamiento, notificando especialmente síntomas como sensación de saciedad, debilidad o pérdida de peso injustificada.

 Si el paciente experimenta síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena (deposición negra, brillante y viscosa, de olor fétido, semejante al alquitrán, constituida por sangre coagulada y digerida, sola o mezclada con heces), hematemesis (vómito de sangre procedente de las partes altas del tubo digestivo), anemia o pérdida de peso injustificada, se deberá descartar la existencia de carcinoma esofágico o gástrico antes de administrar estos medicamentos.

El misoprostol no debe ser utilizado por mujeres embarazadas (riesgo de aborto y/o hemorragia uterina). En mujeres en edad fértil, se aconseja adoptar métodos anticonceptivos eficaces, y si la paciente quedase embarazada, suspender el tratamiento. Se aconseja realizar una prueba de embarazo antes de iniciar la terapia.

Se aconseja tomar los inhibidores de la bomba de protones por las mañanas. Si se requiere una segunda dosis, se tomará una hora antes de la cena. Se deben ingerir las cápsulas y los comprimidos enteros sin masticarlos, partirlos o pulverizarlos. Para pacientes con dificultades para tragar, los comprimidos pueden dispersarse en medio vaso de agua.

 ENFERMEDADES ASOCIADAS AL EXCESO DE SECRECCIÓN ÁCIDA
GASTRITIS

Se denomina gastritis a la inflamación aguda o crónica de la mucosa gástrica. Se pueden dividir los tipos de gastritis en tres grupos:

 En el primer grupo se encuentran las gastritis, con clara expresión macroscópica con erosiones y/o hemorragia, que corresponden a inflamaciones agudas de la mucosa estomacal.

El segundo grupo corresponde a las inflamaciones de la mucosa histológicamente demostradas con alteraciones mínimas inespecíficas que suelen corresponder a procesos inflamatorios crónicos e inespecíficos del estómago o a fenómenos inflamatorios acompañantes de afecciones concretas, como la úlcera gástrica.

 El tercer grupo engloba todas las inflamaciones específicas que corresponden a enfermedades bien caracterizadas, ya sea limitadas al estómago o formando parte de un proceso inflamatorio específico y difuso del tubo digestivo.

EN LA PRÁCTICA CLÍNICA SE RECOMIENDA VALORAR EL BENEFICIO-RIESGO DE LOS IBP EN GRUPOS COMO LOS PACIENTES ANCIANOS CON EPOC QUE TOMAN INMUNOSUPRESORES O CORTICOIDES DE FORMA CRÓNICA y A MENUDO ANTIBIÓTICOS

ÚLCERA PÉPTICA

La úlcera péptica se origina como consecuencia del desequilibrio entre los factores agresivos y defensivos de la mucosa gástrica y/o duodenal. La importancia de la secrección ácida y de la actividad péptica en la patología de la úlcera péptica es fundamental ya que, en ausencia de ácido, no hay úlcera. Además se aprecia una relación directa entre la eficacia del tratamiento antisecretor en la cicatrización de la úlcera y la supresión de la acidez gástrica.

ESOFAGITIS POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO

El tránsito del contenido gástrico hacia el esófago no siempre se considera patológico. En circustancias normales la frecuencia de episodios de reflujo es mínima, el tiempo de contacto del ácido gástrico con la mucosa esofágica es corto y la resistencia del esófago frente a agentes agresivos es adecuada. Algunos alimentos como las comidas grasas, el chocolate, el alcohol, el tabaco y la menta disminuyen la presión del esfínter esofágico inferior y facilitan el paso del contenido gástrico al esófago.

La aparición de episodios de regurgitación ácida, que aumentan con la ingesta y con el decúbito, y se alivian con agentes alcalinos, es indicativa de reflujo gastroesofágico. No obstante, los síntomas del reflujo pueden ser muy variados: eructos, dolor epigástrico, pesadez posprandial, náuseas, hipo, disfagia, odinofagia (sensación dolorosa al tragar alimento), molestias faríngeas y/o laríngeas, afonía, alteraciones respiratorias o dolor torácico.

Si bien la fisiopatología de la esofagitis está directamente relacionada con la motilidad gastrointestinal, la mayoría de los síntomas que presenta son debidos al daño que el reflujo ácido-péptico origina sobre el epitelio del esófago. Por ello, el tratamiento se basa en la eliminación del ácido. Dentro de los fármacos antisecretores, los inhibidores de la bomba de protones son los más eficaces para la curación de la enfermedad. En aquellos casos en los que la sintomatología clínica así lo requiera, como, por ejemplo, en episodios puntuales de acidez, se puede complementar el tratamiento con un antiácido pautado a demanda.

SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON

El síndrome de Zollinger-Ellison se caracteriza por la presencia de hipersecrección ácida, enfermedad ulcerosa grave del tracto digestivo superior y tumor generalmente pancreático, de células no beta, secretor de gastrina. Los pacientes afectados presentan cantidades elevadas de gastrina sérica circulante proveniente del tumor. La enfermedad cursa con síntomas relacionados con las úlceras pépticas. Es frecuente que estas úlceras se compliquen con hemorragia o perforación y que coexistan con enfermedad esofágica péptica, con esofagitis, úlceras esofágicas y/o estenosis. Los pacientes también pueden presentar síntomas como diarrea, esteatorrea y pérdida de peso. El tratamiento se basa en controlar la úlcera y resecar el tumor productor de gastrina o paliar los efectos de su diseminación.

FÁRMACOS ANTISECRETORES
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2

Dentro de este grupo se engloban los siguientes medicamentos: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina y roroxatidina, todos ellos se caracterizan por presentar acciones antiúlcera péptica, ser antisecretores gástricos y antagonistas específicos, competitivos y reversibles de los receptores de histamina H2 situados en las células parietales gástricas. Los receptores H2 al ser estimulados activan una adenilatociclasa, causando un aumento de los niveles de AMPc, que por un mecanismo en cascada, en la que interviene la fosforilación de distintas proteínas, activa la bomba de protones y, por tanto, la secrección ácida gástrica. Son antagonistas muy específicos y no afectan a los receptores H1 ni presentan efectos anticolinérgicos. Asimismo, inhiben la secrección gástrica basal, la estimulada por cafeína, histamina, gastrina, agonistas colinérgicos, alimentos, insulina y la secrección nocturna. No afectan al vaciado gástrico ni a la presión del esfínter esofágico inferior.

En cuanto a las interacciones medicamentosas, los antagonistas H2, especialmente la cimetidina, interfiere con los medicamentos que se metabolizan a través de la vía hepática del citocromo P450, concretamente la cimetidina interfiere con las enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. Al reducir la capacidad de metabolizar ciertos fármacos que dependen de estas enzimas, se produce un aumento de las concentraciones de éstos en el plasma sanguíneo que en ocasiones pueden llegar a ser tóxicas. Algunos de los fármacos afectados son: warfarina, teofilina, fenitoína, lidocaína, quinidina, propranolol, labetalol, metoprolol, antidepresivos tricíclicos, algunas benzodiazepinas, sulfonilureas, metronidazol, etanol y MDMA.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

En la categoría de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se engloban los siguientes fármacos: esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol y rabeprazol, todos ellos caracterizados por su acción antiúlcera péptica, de antisecretores gástricos e inhibidores específicos de la bomba de protones ATPasa H+/K+ de la célula parietal gástrica, por lo que impiden la producción de ácido gástrico inducida tanto por acetilcolina como por gastrina o histamina (tabla 2).

 

Son profármacos que deben activarse en la luz de los canalículos secretores de las células parietales para ser activos. Se comportan como bases débiles que, tras su absorción, se distribuyen por el organismo. Al llegar a las células parietales, en un medio muy ácido, sufren una transposición molecular, dando lugar a la forma activa, un derivado sulfonamido hidrófilo, por lo que no puede acceder de nuevo al torrente circulatorio y se acumula en ellas. La inhibición de la ATPasa se debe a la formación de puentes disulfuro con residuos de cisteína de la cadena alfa luminal de la bomba de protones. Esta inhibición es prácticamente irreversible, no competitiva y dependiente de la dosis.

La célula parietal sólo recupera la actividad secretora mediante la síntesis de nuevas moléculas de la bomba, por este motivo la duración de los efectos de estos fármacos puede ser de hasta 4 días tras la administración de una dosis única.

 FÁRMACOS ANTIÁCIDOS

El grupo de los antiácidos está integrado por compuestos inorgánicos que reaccionan con el HCl gástrico, con lo que reducen la acidez gástrica, adsorben la pepsina y otros enzimas proteolíticos, disminuyendo la agresividad química y enzimática sobre la mucosa digestiva, especialmente en las zonas donde ésta se encuentra deteriorada. Los antiácidos disminuyen el dolor ulceroso, pero no favorecen la cicatrización ni impiden las recaídas. En la tabla 3 se recogen las indicaciones y los medicamentos correspondientes a este grupo.

 

FÁRMACOS PROTECTORES DE LA MUCOSA

Los fármacos protectores de la mucosa son los que como su nombre indica protegen la mucosa del tracto gastrointestinal de la secrección ácida y de las enzimas digestivas, además presentan acción antiúlcera péptica y antisecretora gástrica. En la tabla 4 se recoge el mecanismo de acción principal, las indicaciones y los medicamentos comercializados.

 

ABUSO DE PROTECTORES GÁSTRICOS

Los protectores gástricos son fármacos que se prescriben frecuentemente tanto en atención primaria como en especializada. En la mayoría de estudios realizados sobre utilización y evaluación de la prescripción de estos medicamentos, se ha detectado que esta prescripción no siempre se ajusta a las indicaciones de la ficha técnica, por lo que según el RD 1015/2009, de 19 de junio, que regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales, se consideraría como utilización en condiciones diferentes a las autorizadas (off-label). El médico prescriptor debería justificar en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento, informar al paciente de posibles beneficios y riesgos potenciales y obtener su consentimiento informado.

Asimismo, en estudios realizados en el medio hospitalario, se ha detectado que la prescripción de estos medicamentos tampoco se ajusta a las recomendaciones establecidas por los Comités de farmacia y terapéutica. Se ha relacionado el empleo de estos fármacos con la profilaxis de la úlcera de estrés y la profilaxis de sangrado digestivo sin tener asociados estos pacientes otros factores de riesgo. Un estudio realizado por Hermida Ameijeiras y colaboradores sobre la prevalencia de prescripción-indicación de protectores gástricos en medio hospitalario detectó una prevalencia de prescripción injustificada de gastroprotectores del 64,8%, de la cual el 96,3% se debió a prescripciones de IBP. Este estudio destaca la amplia utilización de los IBP en terapia preventiva para pacientes con tratamiento corticoideo no asociado a AINE. En otros estudios, además de obtenerse resultados semejantes, también se ha concluido que el 50% de los pacientes con tratamiento injustificado siguen recibiéndolo de forma ambulatoria hasta 3 meses más tarde, con lo que ello implica respecto a las interacciones medicamentosas, los efectos adversos y el incremento del gasto sanitario.

A continuación se exponen algunas de las consecuencias relacionadas con la sobreutilización de los IBP por ser este grupo de medicamentos el más ampliamente utilizado dentro de los protectores gástricos.

Los IBP son fármacos muy seguros, pero en los últimos años se ha relacionado su utilización crónica con un aumento en el número de infecciones entéricas e infecciones por Clostridium difficile, déficit de absorción de iones calcio, iones hierro y vitamina B12 y un aumento en el riesgo de fracturas de cadera y de neumonía adquirida en la comunidad.

Está demostrado que para la absorción correcta del calcio es necesario el medio ácido del estómago y del duodeno proximal. Una alteración en la absorción de calcio podría originar hiperparatiroidismo secundario, activándose mecanismos compensatorios como la reabsorción osteoclásica que puede conducir a la disminución de la masa ósea y, por tanto, al aumento del riesgo de fracturas. Si la producción del ácido gástrico es necesaria para la ionización del calcio y su posterior absorción, puede esperarse en teoría que un uso crónico de IBP dé lugar a un aumento del riesgo de fracturas. Sin embargo, no hay estudios bien definidos que relacionen ambos factores.

El consumo crónico de estos fármacos también se ha asociado a un aumento de la incidencia de neumonía adquirida en la comunidad. En la práctica clínica se recomienda valorar el beneficio-riesgo en pacientes de riesgo como pueden ser los ancianos con EPOC que toman inmunosupresores o corticoides de forma crónica y a menudo antibióticos.

La sobreutilización de estos medicamentos es un aspecto que debe controlarse para evitar los efectos adversos que se están detectando, por ello las dosis, la duración del tratamiento y las indicaciones deberían ajustarse estrictamente a lo establecido en su ficha técnica hasta que se disponga de datos concluyentes obtenidos mediante la realización de estudios prospectivos bien diseñados que puedan medir el efecto de estos inhibidores en los efectos descritos.

ANTICUAGULANTES 

Los anticoagulantes son un grupo de sustancias de distinta naturaleza química relacionados por su efecto biológico. Se pueden dividir en:

 

Anticoagulantes de acción directa: aquellos que por sí solos son capaces de inhibir la cascada de la coagulación. Ejemplos: inhibidores directos de trombina (hirudina, argatroban).

Anticoagulantes de acción indirecta: aquellos que mediante su interacción con otras proteínas o actuando en otras vías metabólicas, alteran el funcionamiento de la cascada de la coagulación. Ejemplos: inhibidores mediados por antitrombina III (heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular, danaparoide sódico); inhibidores de la síntesis de factores de coagulación (derivados del dicumarol).

Pueden administrarse por vía parenteral (subcutánea o endovenosa) para inducir un estado hipocoagulante en forma rápida. En clínica esta ruta se usa, habitualmente, por cortos períodos de tiempo. Cuando se administran por vía oral el efecto anticoagulante, es de lenta instalación. En general, esta vía es utilizada en los tratamientos de mantención.

 

HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF)

 

Es una mezcla de glicosaminoglicanos extraída del cerdo o bovino, con una variable número de residuos que les dan cargas negativas. Existen formas comerciales con pesos moleculares entre 5 y 30 kd (media 15 kd).

 

MECANISMO DE ACCION

Se une a antitrombina III (ATIII), produciendo un cambio conformacional que aumenta la capacidad inhibitoria de esta enzima sobre los factores de coagulación: trombina, Xa y IXa. Para que la inactivación de trombina sea acelerada debe formarse un complejo terciario de ATIII + heparina + trombina. El factor Xa sólo requiere del cambio conformacional.

La limitación biológica de la reacción está determinada por la incapacidad del complejo ATIII+heparina de inhibir al factor Xa y a la trombina que ya están unidas al coágulo

 

FARMACOCINETICA

La vida media de la heparina depende del tamaño de las moléculas y de la dosis administrada. Su depuración ocurre por depolimerización intracelular, siendo las moléculas más grandes las que más rápido se depuran. El sistema es saturable, de modo que una dosis de 100 UI/kg en bolo e.v. es depurada en 1 hora, mientras una de 25 UI/ kg sólo en media hora. Sus cargas negativas la unen de forma inespecífica a diversas proteínas plasmáticas (vitronectina, fibronectina, lipoproteínas, fibrinógeno, factor plaquetario 4 [PAF4], factor von Willebrand), lo que reduce el número de moléculas de heparina disponibles para combinarse con ATIII. La concentración de estas proteínas ligadoras inespecíficas es variable de una persona a otra. Este hecho explica la variabilidad del efecto anticoagulante obtenido a dosis iguales en personas diferentes.

CONTROL DE TERAPIA

Las limitaciones farmacocinéticas expuestas obligan a realizar un control estricto de la terapia, para evitar la sobre o sudorificación. Esto es válido cuando la heparina es utilizada a dosis terapéuticas, buscando anticoagulación inmediata. Cuando se utiliza a dosis bajas, como prevención de tromboembolismo venoso, no se requiere de control.

 Se pueden monitorizar directamente los niveles plasmáticos de heparina por titulación con protamina o midiendo la actividad anti-Xa del suero heparinizado. Si se utilizan estas técnicas se recomienda mantener niveles plasmáticos de 0,2 a 0,4 UI/ml con la primera, y de 0,3 a 0,6 UI/ ml con la segunda. En clínica lo más frecuente es utilizar una prueba de coagulación funcional, como el TTPa, que mide los 3 factores inhibidos. Esto último debe acompañarse de la estandarización del TTPa por el laboratorio local, ya que los diferentes tipos de reactantes y equipos de medición disponibles, arrojan diferentes tiempos de TTPa para una misma concentración plasmática de heparina. El concepto “resistencia a la heparina” se emplea para designar a aquellos casos en que, pese a dosis crecientes de heparina, no se observa la esperada prolongación del TTPa o ésta es insignificante. En dichos casos lo más recomendable es solicitar la medición de los niveles de heparina, antes de seguir subiendo las dosis.

REACCIONES ADVERSAS

1. Asociadas a sobredosis: Sangrado. Si el sangrado es leve basta con suspender la infusión por 1 hora, y reiniciar con una dosis más baja. Si esta complicación amenaza la vida, puede usarse el antagonista Sulfato de Protamina (1 mg neutraliza 100 UI de heparina). El cálculo de la dosis de protamina requerida para antagonizar toda la heparina administrada, puede efectuarse sumando el total pasado en 1 hora, más la mitad de la dosis de la hora previa, más un cuarto de la dosis pasada 3 horas antes. Ejemplo: Para una infusión de 1500 U/hora el cálculo es: 1500UI+750UI+ 375UI =2625UI de heparina a neutralizar =26,25 mg de protamina a pasar e.v. en 30 a 60 min. Los diabéticos en tratamiento con insulina NPH[lenta] pueden presentar anafilaxia.

2. Asociadas a uso prolongado: Osteoporosis. La heparina induce reabsorción ósea acelerada. En general se observa luego de 3 meses de uso.

 3. Asociadas a formación de complejos inmunes: Síndrome de trombocitopenia / trombosis y necrosis cutánea por heparina. La unión de heparina con el factor plaquetario 4 (PAF4) puede inducir la formación de autoanticuerpos. Los complejos inmunes (PAF4-heparina-IgG), son capaces de activar a las plaquetas provocando un estado de hipercoagulabilidad paradójico, con consumo plaquetario (trombocitopenia), y coagulación intravascular (trombosis y necrosis cutánea por isquemia). El cuadro se desarrolla luego de 5 dias de tratamiento con heparina en hasta el 5% de los pacientes, y puede evitarse acortando el tiempo de su utilización al imbricar precozmente la infusión de heparina con los anticoagulantes orales.

4.Asociada a impurezas en la mezcla Urticaria.

 

VIAS DE ADMINISTRACION POSOLOGIA

Cuando la heparina no fraccionada se usa a dosis terapéuticas, se recomienda la via endovenosa continua con bomba de infusión. En este caso la posologia debe ser ajustada según el peso del paciente iniciando con un bolo 0.v. de 80 Ul/kg de peso, y luego con la infusión continua de heparina a 18 Ul/kg/hora

La dosis a infundit debe corregirse periódicamente, ya sea directa (niveles plasmáticos) o indirectamente (TTPa), de modo que el paciente mantenga un nivel de anticoagulación dentro del rango terapéutico. Cada contro debo confeccionar nomogramas do corrección de dosis ajustados a sus valores de TTPa estandarizados, que faciliten el uso del medicamento. Los controles so realizan a intervalos de 6 horas, que corresponde al tiempo requerido por la infusion para alcanzar un estadode cinética estable.

Cuando la heparina es usada a dosis profilácticas se recomienda la via subcutánea. con intervalos de administración de 8 a 12 horas, debido a que la absorción es mucho más lenta que cuando se usa por vía endovenosa. En esta situación no se requiere de control de laboratorio

USOS CLINICOS

Pueden usarse en la prevención o el tratamiento de cuadros trombóticos

Prevención de tromboembolismo venoso:

1. En patologias médicas con factores de nesgo de complicación con trombosis venosa (TVP) como cáncer, insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar crónica severa, infarto agudo al miocardio. accidente vascular encefálico con parosia o parálisis, y en los enfermos postrados. En estos casos se recomienda usar dosis de 5000UI c/12 horas via subcutánea.

2- En los pacientes con cirugia general con o sin factores de riesgo, y aquellos con cirugia ginecológica o urológica sin factores de riesgo de TVP, también se recomiendan 5000UI c/12 horas via subcutánea.

3.En los pacientes con cirugía ginecológica o urológica que tienen factores de riesgo de desarrollar TVP (cáncer), se recomiendan 5000UI c/12 horas vía subcutánea asociado a métodos de prevención mecánicos (compresión neumática intermitente de extremidades o vendaje elástico). Los pacientes con cirugía ortopédica mayor (prótesis de cadera, prótesis de rodilla o fractura de cadera), tienen una probabilidad de complicación con TVP significativamente mayor, aun en ausencia de los factores de riesgo ya citados. Estos pacientes deben ser protegidos con heparina de bajo peso molecular, ya que el uso de la heparina no fraccionada, aun con medidas físicas asociadas, no reduce en forma importante la ocurrencia de TVP.

Tratamiento de enfermedades tromboembólicas:

1.En la TVP se recomienda la infusión continua de heparina para alcanzar un TTPa equivalente a niveles de heparina de 0,2 a 0,4UI/ml o de 0,3 a 0,6UI/ml, dependiendo si se usa la titulación con protamina o la actividad anti-Xa respectivamente.

 2. En la embolia pulmonar aguda también se recomienda la infusión continua con heparina, para alcanzar un TTPa equivalente a los niveles plasmáticos señalados para la TVP.

3. En la insuficiencia arterial aguda de extremidades (embolia o trombosis), se recomienda la infusión continua con heparina con igual meta de TTPa que en la TVP.

 4. En la prevención de embolización sistémica en el período pericardioversión de la arritmia completa por fibrilación auricular o del flutter auricular, se recomienda también la infusión continua con igual meta de TTPa que para la TVP.

5.En la angina inestable, se recomienda la infusión continua con heparina para alcanzar un TTPa equivalente a los mismos niveles plasmáticos que en la TVP.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)

La depolimerización química o enzimática de la heparina no fraccionada produce moléculas más pequeñas con pesos moleculares entre 1 y 10kd (media kd), denominadas heparinas de bajo peso molecular. Dependiendo de la técnica de depolimerización (fraccionamiento) utilizada, se obtienen distintos tipos de HBPM, cuyas propiedades farmacocinéticas son también distintas.

 MECANISMO DE ACCION

Tal como la heparina no fraccionada (HNF), aceleran la inhibición del factor Xa y la trombina por ATIII, con la que forman un complejo. Sin embargo, se diferencian en que las HBPM inhiben más al factor Xa que a la trombina (relación de inactivación Xa: trombina de 4:1 a 2:1). El complejo HBPM+ATIII, al igual que el complejo HNF+ATIII, tampoco puede inhibir al factor Xa que ya está unido al coágulo.

FARMACOCINETICA

Al ser más pequeñas que la heparina no fraccionada, las HBPM se unen menos a células, depurándose más lento, se absorben mejor por vía subcutánea y su unión a proteínas plasmáticas diferentes a ATIII es menor.

Lo anterior permite:

 - Una mejor relación dosis:respuesta. Es decir un efecto anticoagulante equivalente a igual dosis, en personas diferentes.

 - La administración 1 ó 2 veces al día sin necesidad de control de laboratorio.

 - Un tratamiento ambulatorio seguro de pacientes con TVP no complicada.

Otras ventajas son:

 - Producen menos síndrome de trombocitopenia /trombosis y necrosis cutánea por heparina.

- Probablemente producen menos osteoporosis.

 - Probablemente producen menos sangrado.

 TROMBOTICOS

En los últimos años la terapia fibrinolítica se ha desarrollado más ampliamente que otras áreas de la medicina. Cada año, las publicaciones sobre terapia trombolítica van en aumento, debido a que, las enfermedades tromboembólicas son una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo occidental. El tratamiento fibrinolítico tiene como fin potenciar la trombólisis, restaurando el flujo de un vaso (arterial o venoso) ocluido recientemente por un trombo. Está dirigido al tratamiento del trombo más que a la causa de la trombosis. Se diferencia por ello del tratamiento anticoagulante, el cual se emplea primariamente para prevenir la formación de trombos y evitar la progresión y extensión de los ya formados. Los fármacos fibrinolíticos son proteasas que actúan como activadores directos o indirectos del plasminógeno, dando lugar a la conversión de esta proenzima en su forma activa (plasmina), que a su vez cataliza la degradación de fibrina o fibrinógeno y la disolución del coágulo. Estos fármacos pueden subdividirse teóricamente en activadores “fibrinespecíficos” y “no fibrinespecíficos”. Los activadores “no fibrinespecíficos” como la estreptoquinasa (SK), la uroquinasa (UK), y la anistreplasa (APSAC), convierten tanto al plasminógeno circulante como al unido al coágulo en plasmina, dando lugar no sólo a la lisis de la fibrina en el coágulo, sino también a una importante fibrinogenolisis sistémica, fibrinogenemia y elevación de los productos circulantes de la degradación de la fibrina (PDF). En virtud de su relativa selectividad por el complejo binario plasminógeno-fibrina, los activadores “fibrinespecíficos” (t-PA, scu-PA, reteplasa) dan lugar, fundamentalmente, a la lisis de fibrina en la superficie del coágulo sin afectar teóricamente al fibrinógeno circulante (31). Los fármacos trombolíticos han sido clasificados también como de primera, segunda y tercera generación, según se han ido incorporando a la terapéutica habitual de las enfermedades tromboembólicas (tabla III). AGENTES TROMBOLÍTICOS DE 1ª GENERACIÓN Estreptoquinasa (SK): Identificada en 1933 por Tillet y Garner (1), utilizada en un primer ensayo terapéutico para disolver un derrame pleural en 1948 (32) y administrada intravenosamente por primera vez en 1955 (33). Estructura química: La SK es una proteína extracelular no enzimática constituida por una cadena polipeptídica compuesta por 415 aminoácidos sin puentes disulfuro y un Pm de 47.400 daltons, que se obtiene, principalmente, de cultivos de streptococos beta-hemolíticos del grupo C. Mecanismo de acción  La SK por sí misma carece de actividad proteolítica precisando de su unión con el plasminógeno en proporción 1:1 para formar el complejo activador. Este complejo es el verdadero activador del plasminógeno, hidrolizando al resto del plasminógeno a nivel del  enlace Arg561-Val562 y transformándolo en plasmina (34). El plasminógeno que se une a la SK mantiene su estructura funcional ("kringles"), responsables de su afinidad por la fibrina, una propiedad la cual es mantenida, aunque en un menor grado, por el complejo SK-plasminógeno. La SK, por tratarse de un fibrinolítico no específico, no sólo activa al plasminógeno unido a la fibrina sino también al plasmático, induciendo hiperplasminemia. Además también provoca deplección del fibrinógeno circulante y de los factores V y VIII de la coagulación con aumento concomitante de los productos de degradación del fibrinógeno en plasma. Se ha descrito también un disminución de los niveles de antitrombina III, antiplasmina y alfa1-macroglobulina tras el tratamiento con SK. Con la dosis usual de 1.500.000 UI, el fibrinógeno disminuye a un 20% aproximadamente de su valor inicial y hay un aumento de los productos de degradación del fibrinógeno; sin embargo, y a pesar de la existencia de este “estado lítico sistémico” se ha observado prácticamente la misma incidencia de complicaciones hemorrágicas que con otros agentes trombolíticos que presentan mayor afinidad por la fibrina (35). Por otra parte, la plasmina estimula la conversión de kalikreinógeno en kalicreína, por lo que la infusión de SK produce liberación de quininas. A este hecho se ha atribuido en parte el efecto hipotensor que se produce en la mayoría de los pacientes que reciben SK.   FARMACOCINETICA La cinética de este fármaco no es bien conocida, ya que su concentración plasmática y su vida media dependen de su afinidad por el sustrato y de las concentraciones plasmáticas de anticuerpos anti-SK. A diferencia de los fármacos fibrino-específicos, el efecto fibrinolítico de la SK no es directamente proporcional a la dosis administrada y varía marcadamente de un paciente a otro. Esto es, en parte debido a la variabilidad en el nivel de anticuerpos anti-SK y en parte debido al inusual mecanismo de acción, el cual precisa la presencia de plasminógeno como cofactor y como sustrato. Tras su administración intravenosa, la SK es eliminada del torrente circulatorio de forma bifásica: a) la fase más rápida se debe a la inactivación parcial de la SK por anticuerpos específicos, de manera que cantidades pequeñas de SK son eliminadas con una vida media de 4 minutos; se ha objetivado que para neutralizar los anticuerpos circulantes en el 95% de las personas sanas se precisan dosis de SK de 350.000 UI.; b) tras la saturación de los anticuerpos circulantes anti-SK, la mayor parte de la SK libre se une con el plasminógeno para formar el complejo activador de la fibrinolisis; la eliminación de la SK en esta segunda fase se produce con una vida media aproximada de 30 minutos. Los títulos de anticuerpos anti-SK aumentan rápidamente a los 5-6 días de su administración, alcanzando concentraciones máximas varias semanas después (títulos de 50-100 veces superior a los basales), y se normalizan a los 4-6 meses, por lo que una nueva administración de SK durante este período es controvertida (35). La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el riñón en forma de péptidos y aminoácidos. La SK apenas atraviesa la barrera placentaria, pero sus anticuerpos específicos sí, por lo que debería evitarse su administración durante las primeras 18 semanas de gestación (36). EFECTOS SECUNDARIOS Al igual que ocurre con otros fármacos trombolíticos, la principal complicación del tratamiento con SK es la hemorragia, la cual está relacionada con la dosis y duración de la infusión intravenosa. El sitio de sangrado más frecuente es el lugar donde se ha realizado un procedimiento invasivo. En un estudio que incluyó 5.860 pacientes tratados con SK se observó sangrado “mayor” en un 0,3 % de los pacientes y “menor” en un 3,7 % en ausencia de cualquier procedimiento invasivo (37). La hemorragia que se puede provocar tras un tratamiento fibrinolítico viene dada por dos factores: a) por una parte, debido a la lisis de la fibrina del trombo, en los lugares de daño vascular, y b) por otra, al estado lítico sistémico que se crea como resultado de la formación sistémica de plasmina que produce fibrinogenolisis, destrucción de otros factores de la coagulación especialmente factor V y VIII, depleción de fibrinógeno y generación de productos de degradación del fibrinógeno con acción anticoagulante. La SK debido a su origen bacteriano es antigénica y por tanto puede producir reacciones alérgicas. Un 4 % de los pacientes del Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) que recibieron SK tuvieron reacciones alérgicas incluyendo fiebre, escalofríos, urticaria o rash. El shock anafiláctico afortunadamente es muy raro (0,1-0,5 %); sin embargo, la hipotensión arterial precisó resucitación con fluidoterapia en 7-10 % de los pacientes (38). En nuestra experiencia la hipotensión arterial es más frecuente (aprox. 70%) durante la infusión i.v. de SK, predominantemente, en IAM de localización Inferior, si bien se corrige con aporte rápido de volumen. Con poca frecuencia la administración de SK produce vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia, flebitis, hipertransaminemia, alteraciones del sistema nervioso central (delirio, depresión, reacciones psicóticas, etc.) y afectación renal (glomerulonefritis por formación de inmunocomplejos). También se han descrito algunos casos de síndrome de Guillain-Barré supuestamente relacionados con SK, al igual que la aparición de síndrome de distrés respiratorio agudo (39). Durante muchos años se ha estado debatiendo si los pacientes tratados con SK ó APSAC debían recibir una nueva dosis. Varios estudios se han realizado en esta línea y actualmente se ha demostrado que tras el tratamiento con estos fármacos, el organismo crea anticuerpos tipo Ig G que perduran durante aproximadamente 4 años; sin embargo, no hay ningún estudio que haya demostrado que estos valores serológicos estén asociados con un aumento en la frecuencia de aparición de reacciones alérgicas ni con una disminución en la eficacia del tratamiento trombolítico (40, 41, 42). Uroquinasa: La UK es un activador endógeno y “no fibrinespecífico” del plasminógeno que fué aislada inicialmente en la orina humana (2), obteniéndose más adelante a partir de diferentes tejidos como endotelio, células renales y varios tumores,  y recientemente, utilizando técnicas recombinantes de DNA (43). Fue utilizada por primera vez para el tratamiento del IAM en los años 60 y actualmente es el trombolítico recomendado para el tratamiento del IAM en Japón, siendo su actividad trombolítica  similar a la de la SK, pero su aplicación en clínica ha estado limitada por su alto coste y por la inexistencia de grandes estudios randomizados que prueben su eficacia. Estructura química: La UK es una serín-proteasa similar a la tripsina, compuesta por dos cadenas polipeptídicas (A y B) de 20.000 y 34.000 daltons, respectivamente, y unidas por un puente disulfuro, siendo ésta la forma fisiológica o “nativa”. Bernick y Barlow demostraron en cultivos celulares que la aparición de UK era precedida por la de un proenzima inactivo, pro-UK, de cadena única y 54.000 daltons de peso molecular. Posteriormente se comprobó que la pro-UK era convertida en la forma activa por la acción de la plasmina que hidroliza el enlace peptídico Lis158-159Isol dando lugar a la UK de doble cadena, también denominada HMW-UK (44). Más tarde, utilizando distintos métodos experimentales (45), se han descrito dos formas de UK con pesos moleculares de 54.000 (HMW-UK) y 36.000 (LMW-UK) daltons. Se ha comprobado que la HMW-UK es la forma nativa mientras que la de bajo peso molecular (LMW-UK)  es el resultado de la degradación proteolítica de la UK nativa por la uropepsina de la orina o durante su proceso de purificación. En general, las preparaciones comerciales de UK contienen ambas en proporciones diferentes, de acuerdo con el método usado para su purificación y a pesar de las diferencias observadas in vitro, ambas formas de UK tienen similar eficacia "in vivo" (46). Mecanismo de acción La UK  actúa activando al Glu-plasminógeno por rotura de un enlace peptídico Arg561-Val562 y produciendo los cambios estructurales necesarios para la formación de Glu-plasmina, una enzima proteolítica tripsina-"like", la cual degrada a la fibrina y a otras proteínas plasmáticas (47). Al igual que la SK es un activador “no fibrinespecífico” por lo que provoca un estado lítico sistémico. La administración de UK produce una disminución rápida de la concentración plasmática de plasminógeno y de forma paralela aumentan los niveles circulantes de plasmina. Cuando alcanza concentraciones elevadas, además de fibrinolisis, puede producir alteraciones de la coagulación al reducir los niveles plasmáticos de fibrinógeno y de los factores V y VIII de la coagulación, y provoca la formación de productos de degradación del fibrinógeno. Actualmente ningún agente trombolítico tiene capacidad para lisar el coágulo sin producir efectos sistémicos. Farmacocinética La cinética plasmática de la UK es biexponencial con una semejante fase inicial (vida media de 4 minutos) para ambas formas y una vida media final más corta para la forma HMW-UK, aproximadamente de 10-20 minutos (48). El metabolismo de la UK no está bien estudiado en el hombre, pero parece que la mayor parte se metaboliza en el hígado y una proporción pequeña es eliminada por la orina en su forma activa. Al contrario de lo que sucede con la SK, existe una relación directa entre la dosis de UK administrada y el efecto farmacológico inducido, de tal manera que puede establecerse una correlación lineal entre la actividad trombolítica plasmática  y la dosis de UK. Esta estrecha relación es debida probablemente a su mecanismo de acción y a la ausencia de anticuerpos neutralizantes. Efectos secundarios Al igual que la SK su principal efecto secundario es la hemorragia. La UK carece de propiedades antigénicas en humanos por lo que su administración no produce anticuerpos neutralizantes ni reacciones de hipersensibilidad a diferencia de la SK. Esto supone que el tratamiento puede ser repetido en cortos espacios de tiempo. Las preparaciones de UK pueden tener propiedades adversas ya que existe una actividad tromboplástica residual incluso en las preparaciones altamente purificadas, lo que provoca un estado transitorio de hipercoagulabilidad, caracterizado por una elevación de la concentración del factor VIII y un aumento del tiempo de tromboplastina parcial al inicio de la infusión. Sin embargo, a pesar de su efecto potencial sobre el sistema de coagulación, no se han observado efectos secundarios debidos a este estado transitorio de hipercoagulabilidad (49). AGENTES TROMBOLÍTICOS DE 2ª GENERACIÓN Es un grupo de trombolíticos de los cuales el mejor estudiado y conocido es el t-PA. Este grupo también incluye otros como los derivados acilados del complejo activado SK-plasminógeno (APSAC) y la UK de cadena única (pro-UK ó scu-PA). La característica fundamental de estos fármacos (t-PA y scu-PA) es la posibilidad teórica de lograr una trombolisis selectiva. Debido a su especificidad por la fibrina (Fig.4), debe ser posible el uso de estos agentes para la lisis selectiva de fibrina y, por consiguiente evitar el aumento en los niveles de plasmina circulantes que conllevan a la digestión del fibrinógeno y otras proteínas del organismo. Estudios en humanos demostraron que la especificidad por la fibrina de estos fármacos no es absoluta y que dosis terapéuticas efectivas causan un grado variable de fibrinogenolisis, siempre menor que el observado tras la administración de SK. En definitiva, se pretendía reducir la incidencia y/o severidad de complicaciones hemorrágicas, pero esto, actualmente aún no se ha conseguido. Activador tisular del plasminógeno (t-PA): La existencia de un activador tisular del plasminógeno fue demostrada en 1947 por Astrup y Permin (50) y, más tarde, Todd observó que la actividad de esta sustancia se localizaba en las células endoteliales vasculares, pero hasta 1983 no se obtuvo la prueba definitiva de que el t-PA se sintetizaba en células endoteliales (51). En 1980 se identificó el t-PA en células de melanoma y un año más tarde se purificó dicho enzima de cultivo de dichas células. El aislamiento del código complementario del DNA, su localización en el cromosoma 8, su introducción en el genoma de células ováricas de hamster y su posterior expresión en cultivos de estas células, ha facilitado la producción a gran escala de este fármaco, así como mediante técnicas de ingeniería genética. Estructura química: El t-PA  es una enzima producida de manera natural por las células endoteliales vasculares del hombre y se considera el mediador endógeno clave en la activación del plasminógeno intravascular (52). Es una glicoproteína de 68.000 daltons de Pm y constituída por 530 aminoácidos. Es sintetizada y secretada primariamente como molécula de cadena única (sct-PA, Alteplase), dividiéndose posteriormente en una doble cadena (tct-PA, Duteplase) unidas por un único puente disulfuro debido a la rotura del enlace Arg278-Ile279 por la acción de una serie de proteínas endógenas tales como la plasmina, kalicreina tisular y factor X activado. Esta doble cadena contiene una cadena pesada A con un Pm de 36.000 daltons y 278 aminoácidos derivada de la parte amino-terminal y una cadena ligera B con un Pm de 32.000 daltons y la secuencia de aminoácidos 279-530 del extremo carboxi-terminal. Estructuralmente, la región amino-terminal se compone de varios dominios homólogos a otras proteínas: a) los residuos  del 1 al 43 son homólogos a los de la fibronectina, denominado dominio "finger"; b) los residuos comprendidos entre las aminoácidos 44 y 91 son homólogos a los del factor de crecimiento epidérmico (dominio EGF); y c) los residuos del 92 al 173 y del 180 al 261 son homólogos a las regiones "kringle" del plasminógeno. La región "kringle-2" junto con el dominio "finger" son esenciales para la unión con la fibrina mientras que el dominio EGF es el que permite la fijación a las células hepáticas para su posterior aclaramiento. La región carboxi-terminal (279-530) es homóloga a la de otras proteínas séricas y contiene la región responsable de la actividad catalítica compuesta por los siguientes aminoácidos: His322, Asp371 y Ser478 (53). Ante la presencia de fibrina, no han sido observadas marcadas diferencias entre la actividad de las dos variantes de t-PA (54). Mecanismo de acción La fibrinolisis fisiológica es regulada por una serie de interacciones moleculares entre el t-PA, plasminógeno,PAI-1, alfa2-antiplasmina y fibrina. En ausencia de fibrina, el t-PA activa pobremente el plasminógeno por tratarse de un agente “fibrinespecífico”. Sin embargo, al formarse la fibrina, el t-PA y plasminógeno se unen al coágulo y, de forma ordenada y secuencial, se produce la activación del plasminógeno. El t-PA tiene una gran especificidad por la fibrina, lo que supone un gran aumento de su actividad enzimática en presencia de fibrina y esto parece ser el resultado de un cambio conformacional tanto en el t-PA como en el plasminógeno producido tras la unión a la fibrina. El t-PA y el plasminógeno se unen a la fibrina directamente gracias a la presencia de los dominios "kringle". El plasminógeno tiene cinco dominios "kringle", teniendo una alta afinidad por la fibrina el primero de ellos. El t-PA posee dos dominios "kringle" y el segundo junto con el dominio "finger" es esencial para la unión con la fibrina. La alta afinidad del t-PA por el plasminógeno en presencia de fibrina permite la activación eficaz de la fibrina del coágulo, mientras que no se produce en plasma una eficaz activación del plasminógeno. A diferencia de la plasmina libre, que es rápidamente inhibida por la alfa2-antiplasmina, la plasmina formada sobre la superficie de la fibrina tiene sus lugares de unión de lisina (LBS) y su lugar activo ocupado, por lo que es lentamente inactivada por la alfa2-antiplasmina (vida media de 10 a 100 seg comparada con la de la plasmina libre que es de 0,1 seg). La cadena sencilla de t-PA una vez en la superficie de la fibrina es rápidamente convertida a cadena doble. La relativa especificidad del t-PA sobre la fibrina parece aumentar la velocidad con la que este agente consigue la recanalización coronaria respecto a otros agentes no fibrinespecíficos, además de aumentar la capacidad para lisar coágulos relativamente antiguos (57). Por el contrario, esta temprana tasa de recanalización se ha acompañado por una mayor incidencia de reoclusiones, 13% frente al 8% con respecto a los agentes no fibrinespecíficos (58). Al parecer este aumento de la tasa de reoclusiones esta relacionada con la escasa deplección de fibrinógeno que se provoca (59) ya que, a dosis convencionales, los niveles de fibrinógeno sérico apenas disminuyen un 50% de su valor, con una elevación mínima de los productos de degradación del fibrinógeno. Otras propiedades del t-PA son la activación del sistema del complemento y activación de plaquetas in vivo. Farmacocinética La farmacocinética del t-PA puede ser explicada por un modelo bicompartimental (60), compuesto por un compartimento central, el plasmático, y otro periférico. En estudios experimentales en animales se ha visto una rápida acumulación y degradación en el hígado, y una lenta velocidad de eliminación del t-PA del plasma en animales que habían sufrido una hepatectomía funcional. Se ha demostrado que el t-PA es eliminado casi exclusivamente por el hígado al ser reconocido a nivel del dominio EGF, aunque no puede excluirse la contribución de otros mecanismos fisiológicos en su eliminación, como puede ser el catabolismo pulmonar a pesar de que su significación sea muy escasa (61). La vida media inicial del t-PA recombinante en sujetos sanos es de 5-6 minutos, siendo la vida media final de aproximadamente 64 minutos (62). Efectos secundarios El efecto secundario más común, al igual que ocurre con otros agentes trombolíticos, es el riesgo de hemorragia, siendo éste prácticamente el mismo que para la SK o la UK, a pesar de que el t-PA es bastante fibrinespecífico. La incidencia de hemorragia es menor cuando se utiliza en el tratamiento del IAM comparado con otras enfermedades como la trombosis venosa, ya que la duración del tratamiento en este último caso es mayor. La incidencia observada de hemorragia cerebral con dosis de 100 mg, es del 0,4 % que asciende al 1,3 % cuando la dosis aumenta; mientras que la frecuencia  de sangrado gastro-intestinal es del 5 %, hemorragia genito-urinaria del 4 %, equimosis del 1 %, y hemorragia retroperitoneal, gingival y epistaxis < del 1%. Las hemorragias menores a nivel de los lugares de punción venosa o arterial son frecuentes, situándose entre un 25-50 % (63). No se han descrito reacciones inmunológicas ni alérgicas graves, aunque sí se han observado algunos casos de hipersensibilidad leve como prurito o urticaria (63). Otros efectos secundarios pueden ser náuseas y vómitos, hipotensión arterial y fiebre, aunque no se sabe hasta que punto son debidos al tratamiento o son atribuibles al propio IAM (57). Complejo activador SK-plasminógeno acilado (APSAC): Es un complejo equimolecular no covalente formado por SK y plasminógeno humano (lis-plasminógeno), cuyo centro catalítico ha sido acilado de forma reversible por un derivado p-anisol (p-amidinofenil-p-anisate). Dicha molécula es inactiva y se halla protegida de los inhibidores circulantes hasta que sufre la deacilación. Este fármaco tiene una serie de ventajas teóricas: a) mayor vida media (90-100 minutos), lo cual permite su administración en bolo (64); b) es un fármaco no fibrinespecífico aunque presenta mejor unión a la fibrina y acumulación en el trombo, por lo que causa menor fibrinogenolisis que la SK; c) menor incidencia de reacciones adversas secundarias al tratamiento: las reacciones alérgicas, incluyendo el shock anafiláctico, ocurren con la misma frecuencia, mientras que la hipotensión es menos frecuente que tras el tratamiento con SK (65). AGENTES TROMBOLÍTICOS DE 3ª GENERACIÓN Este grupo está  compuesto por una serie de agentes trombolíticos que intentan mejorar las características de sus predecesores de 1ª y 2ª generación. La mayoría de estos agentes no son utilizados en la clínica, ya que están en fase experimental y casi todos son obtenidos por ingeniería genética. Son pocos los trombolíticos de 3ª generación que han comenzado a utilizarse en ensayos clínicos con humanos, después de extensos estudios de experimentación "in vitro" y con animales y que actualmente comienzan a utilizarse en la clínica diaria. Reteplasa (r-PA): Es un activador del plasminógeno cuyo diseño se basó en el activador natural del plasminógeno de tipo tisular y es elaborado por técnicas genéticas de recombinación en E. coli (66). Consiste en una molécula de cadena única que contiene 355 aminoácidos correspondiente a las secuencias de codificación del 1 al 3 y del 176 al 527 aminoácidos del t-PA nativo. Su expresión en E.coli produce una proteína no glicosilada que se acumula dentro de las células en forma de cuerpos de inclusión inactivos que tienen que ser replegados in vitro y purificados para restaurar su estructura nativa (67). El gen de la reteplasa no tiene la secuencia de ADN complementario que codifica los tres dominios N-terminales ("finger", EGF y "kringle-1") que se encuentran en el t-PA nativo,  pero mantiene los dominios "kringle-2" y proteasa sérica en forma funcional (67), lo que le infiere una serie de características diferenciales con respecto al t-PA nativo. Mecanismo de acción y farmacocinética La reteplasa es un activador del plasminógeno recombinante no glicosilado y sus diferencias estructurales con la alteplasa le confieren una vida media  más larga (18 minutos frente a 3-6 minutos del t-PA), con dos consecuencias derivadas: primera, se necesita menos dosis de fármaco para mantener niveles terapéuticos, y segunda, puede administrarse en forma de "bolus" intravenoso, iniciando más rápidamente la trombolisis y consiguiendo, por tanto, una reperfusión más precoz. Comparada con t-PA, la reteplasa tiene menos afinidad por la fibrina debido a carecer del dominio "finger", el cual es una región homóloga a la fibronectina y  proporciona al t-PA su alta afinidad de unión a la fibrina (68). Aunque es deseable que la molécula presente una cierta especificidad por la fibrina, ya que disminuye la plasminemia, una afinidad muy alta  puede comportar una concentración elevada del fibrinolítico en la superficie del coágulo de fibrina, como ocurre con el t-PA, lo que conlleva una menor penetración en el coágulo. La r-PA al presentar afinidad reducida, ve favorecida su penetración en el interior del coágulo, especialmente, cuando su administración es en forma de "bolus", lo que genera picos elevados de concentraciones plasmáticas que favorecen la penetración y difusión en el coágulo (67). La reteplasa presenta aproximadamente un 20-30 % de la potencia plasminogenolítica "in vitro" de la t-PA, determinada mediante ensayos estándar (67). La reteplasa , al igual que la alteplasa, se unen a la plasmina a nivel del enlace Arg275-Ile276, lo que indica que las dos moléculas presentan los mismos dominios proteasa y "kringle-2", perdiendo de la misma manera su actividad cuando se incuban con el PAI-1. Por otro lado, la r-PA es menos efectiva que la alteplasa en la lisis de coágulos plasmáticos ricos en plaquetas y trombos antiguos (69). Las propiedades farmacocinéticas de la reteplasa se han estudiado en ratas, conejos, perros y primates (67). El aclaramiento hepático representa una cantidad mucho menor del aclaramiento plasmático total en la reteplasa que en la alteplasa en todas las especies estudiadas. La reteplasa es eliminada principalmente por riñón. Efectos secundarios Los efectos adversos y la seguridad de la reteplasa se ha evaluado ampliamente en diversos ensayos clínicos (INJECT, RAPID-1, RAPID-2 y GUSTO III). La hemorragia interna puede producirse a nivel intracraneal, retroperitoneal, gastrointestinal, genitourinario o respiratorio, mientras que el sangrado externo o superficial, se da en zonas de discontinuidad cutánea y, normalmente, tiene relación con  procedimientos invasivos. La incidencia global de sangrado en pacientes que recibieron r-PA (doble bolo de 10 U + 10 U) en el estudio INJECT (70), RAPID-1 (71) y RAPID-2 (72) fue del 21,1 %. Este porcentaje fue similar al de SK y alteplasa. El sangrado intracraneal constituye la mayor preocupación en cuanto a la seguridad en el uso de los agentes trombolíticos. La incidencia global fue del 0, 7 % para la reteplasa. La incidencia global de accidentes vasculares cerebrales (isquémicos + hemorrágicos) en los 3.805 pacientes tratados con r-PA en los tres ensayos clínicos controlados fue del 1,1 %. No hubo diferencias significativas en las tasas globales de accidentes vasculares cerebrales entre  r-PA y  SK en el estudio INJECT (1,23 % frente a 1 %). En cuanto a las complicaciones cardiovasculares, en el estudio INJECT se registró un número significativamente menor (p<0,05) de pacientes tratados con r-PA que presentaron insuficiencia cardíaca congestiva y/o shock cardiogénico que los tratados con SK. La incidencia de hipotensión, edema pulmonar, fibrilación auricular o flutter y asistolia, fue significativamente inferior en pacientes tratados con r-PA, sufriendo al menos una complicación cardiovascular el 60 % de los tratados con r-PA y el 63 % de los tratados con SK. Las diferencias entre reteplasa y alteplasa observadas en los estudios RAPID-1 y RAPID-2 no fueron significativas para ninguno de los efectos cardiovasculares. La incidencia de complicaciones alérgicas en el estudio INJECT fue menor para el grupo de r-PA (1,1 %) que para el de la SK (2 %).